吉西他濱治療惡性胸膜間皮瘤的研究進展

李晶 張彩蘋

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院呼吸科,太原030001

惡性胸膜間皮瘤 (malignant pleural mesothelioma,MPM)是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤,起源于胸膜間皮細胞[1-2],預后極差,患者的平均生存率一般＜12 個月[3]。既往研究表明MPM 與長期吸入石棉有關,自20 世紀80年代以來大多數(shù)國家已禁止使用石棉,但MPM 發(fā)病率仍在增加,且目前發(fā)病機制尚不完全明確[2]。一項流行病學數(shù)據(jù)預測,在未來15年內,MPM 發(fā)病率和病死率仍將大幅度上升[4]。

MPM 的治療方式包括手術、放療、化療,但由于大多數(shù)患者在確診MPM 時,疾病已經(jīng)進展至晚期,所以只有少數(shù)患者可以進行手術治療,且關于手術在MPM 中的作用尚未達成統(tǒng)一共識,在Ⅲ期臨床試驗中,胸膜外全肺切除術和肺保留手術 (如胸膜切除術/胸膜剝脫術)均未能顯示明顯的生存優(yōu)勢[2]。因此,化療是許多MPM 患者首選的治療方案[5]。培美曲塞是一種抗葉酸藥物,可單獨使用或與鉑類聯(lián)合使用,歐洲和美國批準其為唯一治療惡性胸膜間皮瘤的標準一線化療方案[6]。吉西他濱是一種脫氧胞苷類似物,經(jīng)常被用于實體腫瘤的單一或聯(lián)合化療,如非小細胞肺癌、胰腺癌等[7-8]。多項Ⅱ期臨床試驗顯示,在治療MPM 中,吉西他濱同樣表現(xiàn)出了良好的療效及生存率。而在價格方面,與培美曲塞相比,吉西他濱報價更為便宜,特別是對于經(jīng)濟困難的人群,吉西他濱表現(xiàn)出更優(yōu)的經(jīng)濟效益。因此可以考慮將吉西他濱作為治療MPM 的主要手段,同時也可作為MPM 二線或三線化療方案。以下就吉西他濱治療MPM 的研究進展進行綜述。

1 吉西他濱治療MPM 的多種研究方案及可行性分析

1.1 吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑 在培美曲塞問世之前,吉西他濱聯(lián)合鉑類在MPM 中的應用已遍及全球。雖然吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑在MPM 中顯示出一定的活性,但由于缺乏Ⅲ期證據(jù),不支持將吉西他濱作為一線化療方案[9]。2002年培美曲塞上市,隨后一項大型隨機Ⅲ期臨床試驗比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與單用順鉑的生存優(yōu)勢[10]。培美曲塞聯(lián)合順鉑組的中位生存時間為12.1個月,對照組為9.3個月；前者有效率為41.3%,后者為16.7%。在該研究之后,培美曲塞聯(lián)合鉑類被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準作為間皮瘤的一線治療。此后數(shù)年內,鉑和抗葉酸藥物,特別是培美曲塞,已被確立為全球間皮瘤一線化療的標準方案。

但培美曲塞是一種昂貴的化療藥物,考慮到間皮瘤發(fā)病率的增加,培美曲塞對大多數(shù)患者來說是沒有成本效益的,尤其是在發(fā)展中國家。此外,還需要補充葉酸和維生素B12來降低培美曲塞的毒性[9]。而在培美曲塞上市之前,吉西他濱聯(lián)合鉑類在MPM 全身治療中應用最為廣泛[11]。有研究報道,吉西他濱與鉑類聯(lián)合使用也是MPM 全身治療一種合理的一線選擇[9],多個Ⅱ期臨床研究表現(xiàn)出良好的療效和生存率。在相關研究中,一般吉西他濱的給藥劑量為1 000 mg/m2或1 250 mg/m2,順鉑為75或80 mg/m2,卡鉑曲線下面積為5或6[4,6,9,12-13]。給藥方式為第1天和第8天給予吉西他濱,第1天或第2天給予順鉑或卡鉑。

最近的一項前瞻性研究顯示吉西他濱聯(lián)合鉑類的應答率為57.5%,中位生存期20.3個月,中位無進展生存期(progression free survival,PFS)為11.8個月,表明吉西他濱聯(lián)合鉑類治療MPM 仍是一種安全有效的治療方案[12]。Habib等[13]比較了吉西他濱和培美曲塞治療MPM 的有效性,結果表明,培美曲塞組的應答率更好 (78.9% 比47.6%),然而,2 組患者1.5年生存率相似 (57.8%比41%)。這可能與培美曲塞組年齡更小有關 (49歲比62歲,P＜0.001),因年齡是間皮瘤預后的重要因素。最新的一項研究則表明,吉西他濱與培美曲塞在療效及安全性方面無明顯差異,但仍需進一步隨機對照Ⅲ期試驗來驗證[9]。

Kovac等[11]首次提出了一種新的化療方案,即長期低劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑治療MPM。對于低劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案為：第1 天和第8 天給予吉西他濱250 mg/m2,療程為6 h,第2 天給予順鉑75 mg/m2[11]；或第1 天和第8 天給予吉西他濱250 mg/m2聯(lián)合順鉑35 mg/m2治療,療程為6 h[14]。結果顯示,應答率高達50%,中位PFS 為8.0個月,中位總生存期 (overall survival,OS)為17.0個月,證實長時間輸注低劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑也是治療間皮瘤的有效方法,特別對于低收入人群來說。此外,有相當一部分患者在給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復發(fā)后仍對此方案敏感,并可能從中獲益。另一項Ⅱ期臨床試驗同樣證明了此觀點,應答率53.8%,中位PFS為6.9個月,中位OS為20.7個月[14]。研究表明,該方法毒性可接受,活性顯著,成本合理,值得進一步探索,化療方案更經(jīng)濟實惠,有利于患者堅持治療。

至于MPM 的二線或三線治療,目前尚無確定的標準治療方案,且很少有關于MPM 患者二線及以上化療的相關報道。一項多中心回顧性研究將73例患者分為2組：33例接受了吉西他濱的二線化療方案,余40例MPM 患者未接受二線化療方案 (支持治療)。所有患者均接受了以培美曲塞聯(lián)合鉑類的一線化療方案[5]。接受二線吉西他濱化療的患者中位OS為11.3個月,而未接受二線化療的患者中位OS為9.9個月 (P=0.056)。當評估生存率時,接受吉西他濱二線化療的患者在第36個月的生存率明顯更高(P=0.041)。在評估從診斷到死亡的生存期時,接受吉西他濱治療患者的OS為20.8個月 (17.5～24.1個月),而支持治療患者的OS 為13.1個月 (9.0～17.1個月,P=0.005)。結果表明,可以考慮將吉西他濱方案作為MPM 患者培美曲塞加鉑類治療后的二線化療方案。

Pasello等[4]對17 例復發(fā)的MPM 患者進行回顧性分析,將吉西他濱聯(lián)合卡鉑/順鉑作為二線或三線治療方案。在可評估的患者中,10例 (67%)病情穩(wěn)定,5例 (33%)病情進展。此方案尚未被前瞻性分析,應該設計針對更大系列患者的多中心前瞻性研究,以確認該方案控制癥狀和疾病進展的可行性。

1.2 吉西他濱聯(lián)合培美曲塞 為研究吉西他濱聯(lián)合培美曲塞是否表現(xiàn)出抗腫瘤的協(xié)同作用[15],一項非盲Ⅱ期臨床試驗將MPM 患者分為2組。組1于第1、8天給予吉西他濱1 250 mg/m2,第8天給予培美曲塞500 mg/m2；組2于第1、8天給予吉西他濱1 250 mg/m2,第1天給予培美曲塞500 mg/m2。結果顯示雖然可使MPM 出現(xiàn)中度臨床活性,但中位生存時間與單藥培美曲塞相似,低于順鉑聯(lián)合培美曲塞的結果,因此暫不考慮將此方案作為MPM 化療的選擇。

1.3 吉西他濱/卡鉑/脂質體阿霉素 一項回顧性研究將吉西他濱、卡鉑聯(lián)合脂質體阿霉素作為MPM 的三線化療方案,于第1天給予吉西他濱1 000 mg/m2、卡鉑曲線下面積為5、脂質體阿霉素30 mg/m2,第8 天給予吉西他濱800 mg/m2,共6 個周期[16]。結果顯示：應答率為14%,從接受化療開始中位OS為6.8個月,PFS為4.1個月。很少有研究探討化療在MPM 三線治療中的作用,因此與該研究進行比較的資料來源很少。然而,療效更好、毒性更小的治療顯然是必需的。

1.4 吉西他濱聯(lián)合長春瑞賓 有研究表明可將吉西他濱聯(lián)合長春瑞賓作為MPM 的二線及以上治療方案[17]。該方案于第1天和第8天給予順鉑40 mg/m2、吉西他濱800 mg/m2、長春新瑞20 mg/m2。結果顯示,應答率和疾病控制率分別為18%和82%。聯(lián)合化療后中位PFS為6.0個月,中位OS為11.2個月,沒有觀察到治療相關的死亡?？梢哉J為,吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱是一線培美曲塞化療失敗后復發(fā)的MPM 患者的有效方案之一,未來需要多中心Ⅱ期試驗來闡明這種聯(lián)合治療的有效性和安全性。

1.5 吉西他濱聯(lián)合多西他賽 為探索MPM 的二線化療方案,Tourkantonis等[18]進行了吉西他濱聯(lián)合多西他賽的Ⅱ期臨床試驗研究。給藥方式為：第1天和第14天給予多西他賽80 mg/m2和吉西他濱1 000 mg/m2聯(lián)合治療,28 d為1個周期。結果顯示：應答率為18.9%,中位疾病進展時間為7個月,平均生存期為16.2個月。提示吉西他濱聯(lián)合多西他賽用藥可能是一種可行的選擇,建議進行更多的Ⅱ期試驗來確認,并在未來繼續(xù)進行Ⅲ期試驗。

1.6 吉西他濱聯(lián)合新治療 血管生成在MPM 的發(fā)病機制中起著重要作用,為腫瘤的生長提供了有利的微環(huán)境[19]。貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物,是針對血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)的重組人源化單克隆抗體[20-21]。吉西他濱/順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療惡性間皮瘤的療效在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期研究中進行了評估[20]?；颊哂诘? 天接受吉西他濱1 250 mg/m2、順鉑75 mg/m2、貝伐珠單抗15 mg/kg或安慰劑,第8天接受吉西他濱1 250 mg/m2,21 d為1個周期。共對108例患者進行了評估,貝伐珠單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為6.9個月和6個月 (P=0.88),中位OS分別為15.6個月和14.7個月 (P=0.91)。該研究提示,在吉西他濱/順鉑中加入貝伐珠單抗并沒有提高間皮瘤的無進展生存期和總生存率,但考慮到惡性間皮瘤的異質性,還需要更多的隨機臨床試驗來證明新型藥物的有效性。1.7 其他 Kuribayash等[22]評估了甲氨蝶呤和吉西他濱序貫給藥治療MPM 的可行性,38.1%應答,中位OS 為19.4個月,1年和2年生存率分別為61.9和38.1%。只有3例出現(xiàn)3～4 級血液學毒性 (中性粒細胞減少和血小板減少),未觀察到3～4級非血液學毒性,因此毒副作用是可接受的。因納入的患者10 例為初始化療,11 例為二次化療,所以結果提示甲氨蝶呤與吉西他濱作為MPM 的一線或二線治療可能是有益的。還需要進一步的臨床評估,包括更大隊列的前瞻性實驗等。

2 吉西他濱治療MPM 的相關毒性

吉西他濱在一線化療方案中的主要毒性為血液學毒性,包括中性粒細胞減少、血小板減少、貧血等,最常見的非血液學毒性為惡心、嘔吐、疲乏等[4-9,11-18,22],很少有治療相關的死亡。而血液學毒性常常是減少化療劑量的主要原因。在二、三線化療中,血液學毒性更為明顯,一個合理的解釋是,造血功能在多個化療周期后受到影響,之前未接受任何化療的患者血液造血功能恢復力更強[16]。

在癌癥的全身治療中,卡鉑往往比順鉑更受青睞,因為它具有較低的神經(jīng)毒性、腎毒性及較低的惡心與嘔吐的發(fā)生率。當卡鉑代替順鉑時,在疾病控制率、疾病進展時間和總生存期均有可比性[13]。

3 總結

雖然培美曲塞聯(lián)合鉑類是治療惡性胸膜間皮瘤的一線化療方案,但培美曲塞價格昂貴,對于經(jīng)濟貧困的患者來說無法負擔。吉西他濱較之價格便宜,且相關研究表明吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑也是治療MPM 合理的一線選擇。因胸膜間皮瘤發(fā)病率低,關于吉西他濱治療MPM 的相關研究較少,檢索到文獻數(shù)量較少。目前尚未發(fā)現(xiàn)標準的二線及以上化療方案,因毒性小、療效好,對吉西他濱的Ⅱ期臨床試驗顯示其可作為MPM 二線或三線治療方案,但未來仍需要大型隨機對照試驗來進一步證明吉西他濱治療MPM 的有效性及安全性。

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