非小細(xì)胞肺癌免疫治療相關(guān)基因研究進(jìn)展

何帆 王華萍 趙家義 殷鋼 韓一平

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200433；2鄭州聯(lián)勤保障中心450000

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的實(shí)體腫瘤[1]。最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,肺癌的發(fā)病率占癌癥總發(fā)病率的11.6%,死亡率占癌癥總死亡率的18.4%,嚴(yán)重威脅著人們的健康[2]。作為肺癌的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案,含鉑雙藥聯(lián)合化療方案也進(jìn)入了瓶頸期[3]。以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)為代表的分子靶向治療雖然延長(zhǎng)了驅(qū)動(dòng)基因陽性的非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的無進(jìn)展生存期 (progression free survival,PFS),但很多患者在治療一段時(shí)間后都會(huì)出現(xiàn)耐藥性[4]。近年來隨著對(duì)腫瘤免疫學(xué)和分子生物學(xué)的深入研究,免疫治療為腫瘤治療提供了新方向[5]。然而免疫檢查點(diǎn)抑制劑價(jià)格昂貴,且在未經(jīng)選擇的患者中有效率不高,只有15%～20%的患者從中獲益[6],如何優(yōu)化選擇優(yōu)勢(shì)人群至關(guān)重要。隨著研究深入,發(fā)現(xiàn)基因突變與免疫治療療效密切相關(guān)。本文就影響免疫治療療效的突變基因作一綜述。

1 免疫治療療效負(fù)相關(guān)的基因突變

1.1 EGFR 基因 EGFR 基因是NSCLC 患者中最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一。EGFR 基因突變?cè)诎追N人中的發(fā)生率約為15%[7],在亞洲人中的發(fā)生率約為40.3%～64.5%[8]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,EGFR 突變患者無法從免疫治療中獲益。Check Mate 057試驗(yàn)主要分析了二線使用PD-1抑制劑納武單抗及多西他賽單藥治療晚期NSCLC 患者效果的差異,結(jié)果顯示,EGFR 突變患者無法從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲得總生存優(yōu)勢(shì),而EGFR 野生型患者則在總生存期(overall survival,OS) 和 PFS 上 均 明 顯 受 益[9]。KEYNOTE-010試驗(yàn)也證實(shí)了上述觀點(diǎn)[10]。OAK 研究結(jié)果表明,晚期NSCLC 患者接受PD-L1抑制劑阿特珠單抗治療相較于接受多西他賽治療,OS 明顯延長(zhǎng) (P=0.000 3)。而深層分析該研究入組的85例EGFR 突變的晚期NSCLC患者,免疫治療無明顯優(yōu)勢(shì)[11]。一項(xiàng)大型薈萃分析納入了5 項(xiàng)臨床試驗(yàn) (Check Mate 017[12]、Check Mate 057[9]、KEYNOTE-010[10]、OAK[11]和POPLAR[13]),其中EGFR 突變的晚期NSCLC患者共有271例,接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療相比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.11,95%CI：0.80～1.53,P=0.54)[14]。EGRF 突變對(duì)免疫治療療效影響的研究,除了臨床試驗(yàn)綜合分析,也可以從個(gè)案報(bào)道中獲得啟示。在用PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療EGFR 突變NSCLC患者的典型病例中,1例EGFR-L858R突變的肺腺癌患者 (PD-L1表達(dá)陰性,吸煙),經(jīng)免疫治療2個(gè)周期后病情急劇進(jìn)展；另1例EGFR 基因19外顯子缺失的肺鱗癌患者 (PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽性,不吸煙),經(jīng)免疫治療3個(gè)周期后疾病也很快進(jìn)展[15]。以上臨床研究及個(gè)案報(bào)道均表明,EGFR 突變NSCLC患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療相比于傳統(tǒng)化療并無明顯獲益。

然而,部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)少數(shù)EGFR 突變的NSCLC 患者也可以從免疫治療中獲益[16]。ATLANTI研究納入了444例不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC 患者接受PD-L1抑制劑德瓦魯單抗治療,結(jié)果顯示,免疫檢查點(diǎn)抑制劑與安慰劑相比,PFS可延長(zhǎng)超過11個(gè)月[17]。值得注意的是,EGFR/ALK突變且PD-L1表達(dá)水平＞25%的患者,也可從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。此外,一項(xiàng)納入了25 例EGFR-TKI治療耐藥后的晚期NSCLC 患者研究結(jié)果表明,EGFRT790M 陰性患者接受免疫抑制點(diǎn)抑制劑治療的效果優(yōu)于EGFR-T790M 陽性患者 (中位PFS：2.1個(gè)月比1.3個(gè)月)[18]。EGFR 突變患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不同可能與各實(shí)驗(yàn)存在異質(zhì)性有關(guān),其中有回顧性研究、小樣本實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道,meta分析中的各實(shí)驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)也存在差異,且各實(shí)驗(yàn)使用的檢測(cè)技術(shù)和方法學(xué)也不盡相同。此外,EGFR 突變的晚期NSCLC 患者中PD-L1表達(dá)水平＞25%或EGFR-T790 M 陰性也可能是其能從免疫治療中獲益的原因。

綜上可見,EGFR 突變的晚期NSCLC患者二線使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后整體治療效果欠佳,原因可能有以下幾個(gè)方面：第一,EGFR 突變通過影響PD-L1表達(dá)從而影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效。有基礎(chǔ)研究表明EGFR 通過p-ERK1/2/p-c-Jun通路促進(jìn)PD-L1表達(dá),EGFR 基因突變會(huì)激活EGFR 通路,致使ERK 及c-Jun磷酸化,從而上調(diào)PD-L1 的表達(dá)[19]；值得指出的是,也有臨床研究顯示EGFR 突變對(duì)PD-L1 表達(dá)存在負(fù)向調(diào)控作用,Li等[20]對(duì)4 857例肺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析顯示,EGFR 突變型患者與野生型相比,其腫瘤PD-L1表達(dá)率較低 (36.7%比44.1%,P＜0.05)。不同研究結(jié)果相互矛盾可能與樣本來源的異質(zhì)性和PD-L1檢測(cè)技術(shù)有關(guān)。綜合各研究EGFR 突變與PD-L1表達(dá)的關(guān)系有以下特點(diǎn)：(1)PD-L1表達(dá)水平與EGFR 突變類型無關(guān),L858R 突變與19 外顯子缺失相比較,PD-L1表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]；(2)PD-L1表達(dá)水平與EGFR-TKI耐藥機(jī)制有關(guān),EGFR-T790 M 陰性患者PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽性比例顯著高于EGFR-T790 M 陽性[22]；(3)EGFR 突變患者PD-L1表達(dá)≥50%發(fā)生率只有0.5%～9.9%[23]。第二,Mazzaschi等[24]發(fā)現(xiàn)EGFR 突變患者腫瘤微環(huán)境中CD8+和PD-1+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞顯著減少,從而導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以發(fā)揮療效。第三,Huang等[25]研究顯示,EGFR 突變基因可通過促Treg細(xì)胞的生成而抑制腫瘤特異性殺傷細(xì)胞的表達(dá),從而減弱免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤作用。第四,腫瘤突變負(fù)荷 (tumor mutation burden,TMB)。TMB 是肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物之一,TMB 值越高,腫瘤免疫原性增強(qiáng),免疫治療效果越好[26]。而多項(xiàng)研究表明EGFR 突變患者TMB值低。Spigel等[27]研究顯示EGFR 突變肺癌患者具有較低TMB值。Dong等[15]分析了TCGA、Broad和GLCI數(shù)據(jù)庫,結(jié)果均顯示EGFR 野生型TMB 中位數(shù)明顯高于EGFR 突變型。

1.2 ALK 基因 ALK 基因也是NSCLC 患者中重要的驅(qū)動(dòng)基因之一。其中EML4-ALK 融合基因突變是最常見的一種類型。有研究表明EML4-ALK 陽性細(xì)胞相較于EML4-ALK 陰性細(xì)胞,PD-L1 表達(dá)水平顯著增高[28]。ATLANTI研究中,74例ALK 突變且PD-L1 表達(dá)陽性的NSCLC組患者,三線使用德瓦魯單抗的有效率達(dá)12.2%(9/74)[17]。但另一項(xiàng)回顧性數(shù)據(jù)表明,與陰性患者相比,EGFR 或ALK 突變患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,其客觀緩解率明顯下降 (23.3%比3.6%,P=0.053)。這可能與ALK 突變患者CD8+和PD-1+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞在腫瘤內(nèi)存在比率低有關(guān)[29]。ALK 基因與免疫治療關(guān)系復(fù)雜,以上研究樣本量較小,尚需要大樣本、前瞻性的實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。但在ALK 突變的NSCLC 患者中,免疫檢查點(diǎn)抑制劑整體療效并不突出。

1.3 其他基因 除上述基因,STK11、MET14 exon等基因突變患者免疫治療效果也并不理想。NSCLC 患者中MET 外顯子14突變的發(fā)生率大約為2%～4%,這部分患者TMB 值較低,對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不佳。而STK11突變患者PD-L1表達(dá)通常較低且腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞浸潤少,也無法從免疫治療中獲益[30]。

2 免疫治療療效正相關(guān)的基因突變

2.1 KRAS基因 KRAS基因是最早發(fā)現(xiàn)的癌基因,作為NSCLC患者中重要的驅(qū)動(dòng)基因之一,其突變發(fā)生率為15%～20%,其中白種人突變率為25%～50%,亞洲人突變率為5%～15%[31]。KRAS是RAS基因家族中對(duì)人類腫瘤影響最大的一種,是EGFR 信號(hào)下游一個(gè)重要的調(diào)節(jié)位點(diǎn),通過MAPK 信號(hào)途徑,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。Rizvi等[32]針對(duì)帕博利珠單抗治療NSCLC 的研究發(fā)現(xiàn),相較于無持續(xù)獲益組 (1/17),達(dá)到持續(xù)臨床獲益組患者 (7/14)中高表達(dá)KRAS突變?？梢?與KRAS基因野生型相比,KRAS基因突變型患者可從免疫治療中獲益更多。Check Mate 057 臨床試驗(yàn)結(jié)果與此相符,KRAS 基因突變型患者可從納武單抗治療中獲益,而KRAS基因野生型患者不能從免疫治療中獲益[9]。一項(xiàng)回顧性研究也顯示EGFR 突變或ALK 突變的NSCLC 患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療后獲益有限,而KRAS突變患者可以從免疫治療中獲益[33]。BIRCH 研究也證實(shí)KRAS突變型患者一線使用阿特珠單抗治療療效要優(yōu)于野生型,中位OS分別為31.9個(gè)月、21.3個(gè)月,PFS 分別為9.8個(gè)月、7.1個(gè)月[34]。Dong等[35]還評(píng)估了KRAS合并其他突變對(duì)免疫治療療效的影響,研究回顧性分析了174例使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的存在KRAS 突變的肺腺癌患者,結(jié)果顯示KRAS/TP53共突變患者臨床療效最好,其次是僅KRAS突變組,KRAS/STK11 共突變患者獲益最少,這提示STK11基因突變可能是KRAS突變患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的主要原因。

KRAS基因突變型患者可從免疫治療中獲益可能的原因包括：(1)KRAS突變發(fā)生率與吸煙相關(guān)性肺癌密切相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究探討了吸煙狀態(tài)對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療致癌基因突變陽性的NSCLC 患者療效的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙狀況是與KRAS 基因突變顯著相關(guān)的唯一因素。吸煙者TMB 值高,腫瘤免疫原性強(qiáng),對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的客觀反應(yīng)率顯著高于不吸煙者[36]。(2)有研究表明KRAS基因突變會(huì)促進(jìn)PD-L1的表達(dá)和CD8+T 細(xì)胞浸潤[35]。Chen等[37]研究也顯示相較于KRAS野生型肺癌患者,KRAS突變型PD-L1表達(dá)明顯增高。但另有一項(xiàng)回顧性研究卻發(fā)現(xiàn),高KRAS 突變率的患者低表達(dá)PD-1[38]。KRAS 基因與PD-1/PD-L1 通路之間關(guān)系復(fù)雜,仍有爭(zhēng)議,尚需要更權(quán)威、樣本量更大的臨床實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

2.2 TP53基因 TP53基因是一種抑癌基因,位于人類第17號(hào)染色體短臂上,參與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA 修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等重要生物學(xué)功能。有研究發(fā)現(xiàn)TP53突變腫瘤可能會(huì)有更好的免疫療效。2017年世界肺癌大會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)研究,分析了KRAS 合并TP53 突變 (KP型)、KRAS合并LKB1突變 (KL型)、僅KRAS突變 (K型)3類肺癌患者對(duì)免疫治療療效的影響。結(jié)果顯示KP型、KL 型和K 型的客觀緩解率分別為35.7%、7.4%、28.6% (P=0.000 73),表明相比于其他兩型,KRAS合并TP53突變的免疫治療療效最好。另有研究表明TP53突變可以促進(jìn)PD-L1表達(dá),增加TMB值[35]。Shinbrot等[39]和Cortez等[40]均支持上述觀點(diǎn),認(rèn)為TP53突變患者能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。

2.3 POLE基因 POLE 基因是編碼DNA 校正酶的相關(guān)基因,該酶參與DNA 復(fù)制和修復(fù)過程。有研究發(fā)現(xiàn)POLE基因突變會(huì)導(dǎo)致突變負(fù)荷和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量的升高,對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更敏感,從而更易從免疫治療中獲益[41]。另有研究顯示POLE基因突變的肺癌患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后效果顯著[42]。為了進(jìn)一步證實(shí)POLE 基因突變與免疫治療療效的關(guān)系,有研究者分析了TCGA 數(shù)據(jù)庫中早期子宮內(nèi)膜癌的患者,發(fā)現(xiàn)相較于微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤,POLE突變腫瘤擁有更高的PD-L1表達(dá),更高比例的CD8+T 細(xì)胞和活化的自然殺傷細(xì)胞[43]。而PD-L1、TMB高表達(dá)以及效應(yīng)T 細(xì)胞數(shù)量的增加是免疫治療反應(yīng)較好的標(biāo)志物。綜上可見,POLE 突變患者是免疫治療的優(yōu)勢(shì)對(duì)象。

2.4 其他基因 除此之外,POLD1、BRCA1、BRCA2、LIG3等少見基因突變也會(huì)影響免疫治療的療效,它們是編碼DNA 復(fù)制過程中具有修復(fù)功能蛋白的相關(guān)基因。這些基因突變會(huì)引起TMB 高表達(dá)以及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的增加,從而更易從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益[41]。

3 免疫治療耐藥相關(guān)的基因突變

3.1 PTEN 基因 PTEN 基因是至今發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因,其所編碼的多功能磷酸酶在維持細(xì)胞增殖、分化、凋亡中起重要作用。PTEN 可抑制PI3K 通路,后者在腫瘤存活和增殖等一些關(guān)鍵細(xì)胞處理加工過程中起調(diào)節(jié)作用。而PTEN 表達(dá)缺乏則會(huì)激活PI3KAKT 通路,進(jìn)而減少淋巴T 細(xì)胞浸潤,降低效應(yīng)T 細(xì)胞的腫瘤殺傷作用[44]。在TCGA 的黑色素瘤數(shù)據(jù)庫中也證實(shí)了PTEN 基因缺失與IFN-γ基因表達(dá)的下降和CD8+T 淋巴細(xì)胞浸潤的減少顯著相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),在黑色素瘤患者中,有30%的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥與PTEN 基因的缺失有關(guān)[45]。另有研究報(bào)道,與PTEN 表達(dá)缺乏的黑色素瘤患者相比,PTEN 表達(dá)的患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的抗腫瘤效果更顯著,使用選擇性PI3K-β抑制劑可增強(qiáng)抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效[46]。綜上可見,PTEN 基因缺失通過激活PI3K-AKT 信號(hào)通路從而誘導(dǎo)免疫耐受,聯(lián)合使用選擇性PI3K 抑制劑可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效。

3.2 JAK1或JAK2基因 JAK 激酶是一類胞質(zhì)內(nèi)可溶性的酪氨酸蛋白激酶,在細(xì)胞因子信號(hào)傳遞中起重要作用。JAK 蛋白酪氨酸激酶家族包括4 個(gè)成員：TYK2、JAK1、JAK2和JAK3。Shin等[47]研究發(fā)現(xiàn)JAK1/2基因突變的患者,可能對(duì)免疫治療原發(fā)耐藥。Zaretsky等[48]分析了4例黑色素瘤患者免疫治療前和復(fù)發(fā)耐藥后腫瘤細(xì)胞的全基因組序列,其中2 例患者復(fù)發(fā)耐藥后分別發(fā)生了JAK1 和JAK2突變。JAK2 突變腫瘤細(xì)胞雖能夠產(chǎn)生IFN-γ,但JAK2-STAT 信號(hào)通路不能被IFN-γ 激活,也不能上調(diào)PD-L1表達(dá),從而導(dǎo)致IFN 對(duì)JAK2 突變腫瘤細(xì)胞殺傷作用弱。而JAK1突變細(xì)胞則對(duì)IFN 各類型作用均不敏感。以上研究提示,JAK1/JAK2 基因突變腫瘤細(xì)胞對(duì)IFN 的殺傷作用不敏感,且PD-L1表達(dá)水平低,使其突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生抗耐藥。

3.3 B2M 基因 B2M 是HLAⅠ類分子的重要組成部分,參與MHCⅠ類分子的折疊及運(yùn)輸,在腫瘤抗原的加工和提呈過程中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)B2M 突變可導(dǎo)致MHCⅠ類分子在APCs表面的表達(dá)受損,繼而導(dǎo)致抗原遞呈受損,從而發(fā)生免疫治療耐藥[49]。另有研究發(fā)現(xiàn)CRISPR 介導(dǎo)的敲除肺癌小鼠模型中的B2 M 基因可導(dǎo)致其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥性[50],這也證明了B2 M 突變?cè)诿庖咧委熌退幹械淖饔谩?/p>

4 免疫治療后腫瘤爆發(fā)性進(jìn)展相關(guān)的基因突變

爆發(fā)性進(jìn)展 (hyper-progressive disease,HPD)是腫瘤反常加速生長(zhǎng)的一種疾病進(jìn)展模式。迄今為止,權(quán)威腫瘤臨床實(shí)踐指南中尚未對(duì)HPD 給出確切定義。2018年11月,由Ferrara等[51]共同完成的至今樣本量最大的一項(xiàng)關(guān)于HPD 的臨床研究,共納入406例NSCLC 患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后,HPD 發(fā)生率為13.8% (56/406),并將HPD 定義為免疫治療后首次評(píng)價(jià)療效時(shí)腫瘤生長(zhǎng)速率比治療前增加＞50%。NSCLC 患者中HPD 的發(fā)生率約為9%～29%[52]。

4.1 MDM2/MDM4基因 MDM2基因是一種癌基因,參與調(diào)控腫瘤蛋白P53基因的表達(dá)。Wezel等[53]發(fā)現(xiàn),具有MDM2/MDM4擴(kuò)增的患者,接受免疫治療后易出現(xiàn)HDP現(xiàn)象。Kato等[54]對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的38 例NSCLC 患者進(jìn)行了基因測(cè)序分析,結(jié)果顯示有6 例(16%)患者攜帶MDM2/MDM4 擴(kuò)增,其中4 例 (67%)MDM2/MDM4擴(kuò)增患者發(fā)生HPD,另2例患者的臨床癥狀也迅速惡化。MDM2基因擴(kuò)增導(dǎo)致HPD 的原因認(rèn)為可能與高表達(dá)的MDM2抑制了野生型P53基因表達(dá)有關(guān)[55]。

4.2 EGFR 基因 EGFR 基因突變可能是HDP 發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。有研究對(duì)696例做過基因測(cè)序的患者進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)26例 (4%)患者攜帶EGFR 基因突變,有2例EGFR 突變患者接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,其中1例EGFR 突變患者發(fā)生HPD[56]。另有研究報(bào)道,接受免疫治療的10例EGFR 突變患者中有2例發(fā)生HPD,且腫瘤體積分別增長(zhǎng)了53.6%和125%[54]。分析HPD 發(fā)生可能與EGFR 突變腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD73有關(guān)。CD73會(huì)使腺苷酸去磷酸化生成腺苷,繼而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中腺苷堆積。而腺苷具有顯著的免疫抑制作用,從而抑制免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效果[57]。

5 總結(jié)與展望

隨著肺癌發(fā)病率的居高不下,尋求一種高效方法治療這種惡性腫瘤是醫(yī)師和患者共同的目標(biāo)。相比于化療和靶向治療,免疫治療是通過調(diào)動(dòng)自身機(jī)體免疫系統(tǒng)來抵抗腫瘤細(xì)胞,具有不良反應(yīng)小、療效持久等優(yōu)點(diǎn),已成為治療惡性腫瘤的一種重要手段,為腫瘤患者帶來新的希望。但免疫治療優(yōu)勢(shì)人群的選擇仍是一道難題。基因突變與免疫治療關(guān)系密切,但免疫治療療效和特定基因及相關(guān)基因通路關(guān)系的研究較少,尚需一系列前瞻性、大樣本的臨床研究來探究基因突變狀態(tài)在免疫治療療效預(yù)測(cè)中的價(jià)值。因此,通過基因測(cè)序分析等技術(shù)篩選出免疫治療的優(yōu)勢(shì)群體,以增強(qiáng)治療的適用性和精準(zhǔn)性是我們今后努力和研究的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突