聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用進(jìn)展

賀晶晶 高俊珍

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,呼和浩特010000

肺癌是目前我國發(fā)生率增長最快的惡性腫瘤,短短30年,肺癌由我國癌癥死因回顧調(diào)查第5位躍居首位,是當(dāng)今威脅人類健康的最嚴(yán)重的腫瘤之一。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計(jì),大約75%～80%的患者在診斷明確時(shí)已發(fā)展為晚期肺癌[1-2],失去手術(shù)治療機(jī)會(huì),而化療在晚期肺癌的治療占有不可替代的地位。惡性腫瘤化療后骨髓抑制發(fā)生率高達(dá)50%～91.3%,Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制相關(guān)性死亡率最高達(dá)12%。其中粒細(xì)胞減少癥是化療最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性反應(yīng),90年代以前化療引起的粒細(xì)胞減少癥主要靠輸血及口服一些升白細(xì)胞的中西藥,如：利可君、鯊肝醇、地榆升白片、維生素B4等,但療效不佳；所以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 (recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)應(yīng)運(yùn)而生,1991年上市成為首個(gè)可治療粒細(xì)胞減少的藥物,但其半衰期短、需反復(fù)注射,后根據(jù)市場需求研制出可用于預(yù)防粒細(xì)胞減少的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 (pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)。本文主要對PEG-rhG-CSF合成、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行介紹。

1 粒細(xì)胞集落刺激因子 (granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制

人體內(nèi)本身存在內(nèi)源性G-CSF,它是一種大小為19 600的酸性糖蛋白,由人體的巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生[3]。G-CSF屬于Ⅱ類造血生長因子,有細(xì)胞系特異性,無種族特異性,僅作用于中性粒細(xì)胞及其祖細(xì)胞[4]。而且是控制髓系祖細(xì)胞增殖和分化為中性粒細(xì)胞的主要生長因子[5]?？茖W(xué)家們從基礎(chǔ)到臨床,從動(dòng)物到人類,歷經(jīng)50余年才得以讓世人揭開它的神秘面紗,后來應(yīng)用重組技術(shù)批量生產(chǎn),為人類解決了惡性腫瘤化療后粒細(xì)胞減少的大問題。

1935年P(guān)luzniek和Sachs[6]報(bào)道,在瓊質(zhì)培養(yǎng)基上進(jìn)行小鼠骨髓干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí),底層放入腎細(xì)胞和胎兒細(xì)胞,可見到粒細(xì)胞集落和巨噬細(xì)胞集落的形成。由此推測,底層細(xì)胞可能分泌一種特異的活性物質(zhì),刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落的形成。1966年Ichikawa等[7]分別在小鼠骨髓細(xì)胞和脾細(xì)胞集落培養(yǎng)過程中發(fā)現(xiàn),粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞只有在含有 “滋養(yǎng)”細(xì)胞或組織的條件培養(yǎng)基中才能分裂、增殖,形成集落。依照促紅細(xì)胞生長素的模式,他們推測在條件培養(yǎng)基中含有一種刺激粒-巨噬系細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)因子,并首次提出 “集落刺激因子”的概念。

1977年Stanley和Heard[8]從小鼠纖維母細(xì)胞培養(yǎng)液中分離到功能相似的集落刺激因子。至1983年,各實(shí)驗(yàn)小組通過分離、純化,得到4種鼠類集落刺激因子,即G-CSF、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞細(xì)胞集落刺激因子和IL-3。在鑒定鼠G-CSF后,發(fā)現(xiàn)了具有類似活性的人類分子,通過研究其受體結(jié)合以及生物學(xué)作用,發(fā)現(xiàn)這種人類分子,與先前在人胎盤條件培養(yǎng)基中鑒定的具有造血活性的刺激因子相同[9]。鼠和人G-CSF分子的增殖和分化誘導(dǎo)活性與物種邊界交叉,后者以物種特異性方式對嗜中性粒細(xì)胞譜系具有活性。

1975年Stanley等[10]首次成功地從人尿中分離到一種刺激巨噬細(xì)胞集落形成的集落刺激因子。Welte等[11]于1985年成功地從人膀胱癌細(xì)胞系5637的低血清 (0.2%胎牛血清)-條件培養(yǎng)液中純化精制出多能造血集落刺激因子。集落刺激因子是由多種組織和腫瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的調(diào)節(jié)造血的激素樣糖蛋白,該蛋白也能夠刺激混合菌落祖細(xì)胞(粒細(xì)胞/紅細(xì)胞/巨噬細(xì)胞/巨核細(xì)胞的集落形成單位)以及早期紅系祖細(xì)胞的體外生長[11-12],經(jīng)過進(jìn)一步的研究,推定多系刺激活性是一種間接作用,被純化的天然多能性分子主要活性是體外誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞集落的形成[13]。

1986年Nomura等[14]建立了一種人類鱗狀癌細(xì)胞系,稱之為CHU-2,可產(chǎn)生大量的集落刺激因子,并且成功地從這些細(xì)胞的無血清條件培養(yǎng)液中純化了對人和小鼠骨髓細(xì)胞都有效的粒細(xì)胞系特異性集落刺激因子。該研究最后純化出的集落刺激因子是一種具有人類活性的粒細(xì)胞譜特異性集落刺激因子,并且報(bào)道了該人G-CSF 的生化特性,包括一個(gè)獨(dú)特的NH2末端氨基酸序列。同年Nagata等[15]利用Nomura純化的G-CSF的部分氨基酸序列衍生的寡核苷酸探針克隆編碼了人G-CSF 的cDNA。他們證明了在細(xì)胞培養(yǎng)中,該cDNA 被轉(zhuǎn)錄成具有生物活性的人G-CSF,證實(shí)了該因子的純化源于人類集落刺激因子產(chǎn)生細(xì)胞系(CHU-2),該細(xì)胞系在無血清條件培養(yǎng)基中可產(chǎn)生大量集落刺激因子活性。

大量體外實(shí)驗(yàn)表明,集落刺激因子主要從以下4個(gè)方面作用于造血細(xì)胞：(1)維持祖細(xì)胞和成熟血細(xì)胞在體外的存活；(2)促使非增殖期細(xì)胞進(jìn)入增殖期,刺激造血細(xì)胞增殖。一般在極低濃度下即能發(fā)揮作用,其濃度不僅決定了細(xì)胞周期的長短,也決定了增殖細(xì)胞的數(shù)量；(3)誘導(dǎo)造血細(xì)胞的分化和成熟。該作用是部分的、有限的,僅表現(xiàn)在粒-巨雙向潛能祖細(xì)胞,在巨噬細(xì)胞集落刺激因子或G-CSF存在條件下能以不可逆的優(yōu)勢形成巨噬細(xì)胞或粒細(xì)胞集落； (4)增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞和單核、巨噬細(xì)胞的生物活性[16]。

G-CSF能促使粒系祖細(xì)胞的分化、增殖和成熟；促進(jìn)骨髓中的造血干細(xì)胞和成熟中性粒細(xì)胞釋放到外周血中[4]；可增加活性氧的生成,增強(qiáng)粒細(xì)胞的殺菌能力、吞噬能力以及抗體依賴性細(xì)胞殺傷力[17]；可明顯加速粒細(xì)胞的恢復(fù),縮短粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間,減輕中性粒細(xì)胞減少的程度,降低感染的發(fā)病率。

2 rhG-CSF的生產(chǎn)及應(yīng)用

為了批量生產(chǎn)應(yīng)用于臨床,保證體外藥物的穩(wěn)定性,1986年Souza等[18]報(bào)道人G-CSF 基因在大腸桿菌中重組成功,表達(dá)并制備出重組蛋白。它是通過將人體G-CSF基因插入大腸桿菌的DNA 后,由大腸桿菌表達(dá)產(chǎn)生的一種含175個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì),有刺激粒細(xì)胞集落形成的作用。人內(nèi)源性G-CSF含有糖基,在大腸桿菌中表達(dá)的G-CSF無糖基,因糖基對G-CSF的生物學(xué)活性沒有明顯貢獻(xiàn),所以其功能與內(nèi)源G-CSF無明顯差異[19-20]。

rhG-CSF與天然G-CSF功能相似,它與粒細(xì)胞表面特異性的受體結(jié)合,特異性刺激中性粒系祖細(xì)胞的分化和增殖,同時(shí)也增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞的趨化作用,增加了過氧化物的產(chǎn)生[21]。國外2項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22-23]表明：rhG-CSF在體內(nèi)引起的造血增生作用與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。每日注射1～3次rhG-CSF,通常可致外周血和組織中粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量增高10～100倍,且隨著反復(fù)注射而得以維持。

rhG-CSF在接受小細(xì)胞肺癌強(qiáng)化化療的患者中的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究開始于1987年[24],重組人G-CSF 體現(xiàn)出良好的耐受性,明顯減少因強(qiáng)化化療方案引起的粒細(xì)胞減少癥和重癥感染。起初研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用rhG-CSF 后,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)先迅速出現(xiàn)短暫的減少,之后很快則呈劑量依賴性的持續(xù)升高。Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí),預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF 與安慰劑相比,可以使中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 (febrile neutropenia,FN)的發(fā)生率、感染的發(fā)生率下降約50%,Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率從89%降低至56%,平均持續(xù)時(shí)間減半,靜脈應(yīng)用抗生素治療時(shí)間與住院日分別縮短47%和45%[25]。

非格司亭 (Neupogen TM)在1991年作為第一個(gè)rhGCSF被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市,之后被70多個(gè)國家批準(zhǔn)用于治療骨髓移植后的骨髓抑制、嚴(yán)重的慢性中性粒細(xì)胞減少癥、急性白血病、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征以及動(dòng)員外周血祖細(xì)胞進(jìn)行移植。非格司亭的使用使全劑量化療和大劑量化療成為可能,并使免疫受損的患者受益。第二種形式的非格司亭,名為來格司亭(GranocyteTM),由中華倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生的一種含174個(gè)氨基酸序列的rhG-CSF,1993年在歐洲被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用；研究表明非格司亭與來格司亭的生化特性相近,來格司亭具有糖基化,這是兩者的主要區(qū)別[26]。1993年中國藥政主管部門先后批準(zhǔn)日本生產(chǎn)的非格司亭和來格司亭上市,主要用于治療和預(yù)防腫瘤化療后引起的中性粒細(xì)胞減少癥[27-28]。

緊隨其后,我國開始自主研制rhG-CSF,我國食品藥品監(jiān)督管理局最終在1996 年批準(zhǔn)了我國第一個(gè)rhG-CSF(商品名：吉粒芬)上市,由杭州九源基因工程有限公司生產(chǎn),歷經(jīng)20多年應(yīng)用發(fā)展,到目前為止,臨床上應(yīng)用的國產(chǎn)rhG-CSF有13種。

繼1991年之后,rhG-CSF 被廣泛、迅速應(yīng)用于臨床。國內(nèi)外多項(xiàng)基于循證醫(yī)學(xué)的薈萃分析結(jié)果表明,使用rhGCSF后Ⅳ度粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間、患者的住院時(shí)長明顯縮短[29],與FN 相關(guān)不良事件發(fā)生減少以及感染相關(guān)死亡率的明顯降低[26,30]。隨后很快被寫入美國、歐洲、加拿大等國家權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的指南,2011年歐洲癌癥研究與治療組織 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer,EORTC)推薦：65歲以上老年人,原發(fā)腫瘤控制不佳,存在超過10 d的中性粒細(xì)胞減少 [絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (absolute neutrophil count,ANC)＜0.1×109/L],敗血癥,肺炎,侵襲性真菌感染以及發(fā)熱后需要住院的患者等不良預(yù)后因素,推薦應(yīng)用非格司亭治療[31]。

rhG-CSF在臨床上主要通過刺激造血細(xì)胞增殖,提高外周血細(xì)胞數(shù),糾正骨髓抑制狀態(tài)；通過提高外周粒細(xì)胞數(shù)量,加強(qiáng)成熟粒細(xì)胞功能,增強(qiáng)機(jī)體抵御感染的能力[32]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),腫瘤患者化療后預(yù)防使用rhG-CSF可以使FN 的風(fēng)險(xiǎn)下降50%,而不影響腫瘤化療療效和患者的總生存率[33]。rh G-CSF的問世給臨床帶來了極大的幫助,為化療后粒細(xì)胞減少的患者解決了難題,具有極其長遠(yuǎn)、廣袤的應(yīng)用前景。

3 PEG-rhG-CSF的合成與機(jī)制

盡管rhG-CSF為臨床工作解決了難題,為患者減輕化療后骨髓抑制的痛苦,但是每個(gè)化療周期rh G-CSF需多次給藥,在臨床具體實(shí)踐中常常難以實(shí)現(xiàn),臨床切實(shí)應(yīng)用時(shí),rhG-CSF的使用天數(shù)會(huì)更短,而國外一項(xiàng)研究也證實(shí)了rhG-CSF用藥時(shí)間過短會(huì)對治療、預(yù)防效果有一定影響[34]。為了達(dá)到化療按時(shí)進(jìn)行、減少用藥次數(shù)、減輕患者負(fù)擔(dān)等臨床迫切需求,所以血漿半衰期延長、可 “自身調(diào)節(jié)”、體內(nèi)活性增強(qiáng)的PEG-rhG-CSF應(yīng)時(shí)而生。

PEG-rhG-CSF是將rhG-CSF 進(jìn)行N 末端聚乙二醇化學(xué)修飾而得。PEG 是一種水溶性多聚體,中性且無毒,有良好的生物相容性,沒有明顯生物活性,所以PEG-rhGCSF的作用機(jī)制與rhG-CSF大致相同。聚乙二醇修飾又稱為分子的聚乙二醇化,是20世紀(jì)70年代后期發(fā)展起來的一項(xiàng)前景技術(shù),將具有活性的聚乙二醇與短效的藥物進(jìn)行偶聯(lián),藥物分子的空間結(jié)構(gòu)被影響,生化性質(zhì)被改變,從而使藥物達(dá)到半衰期增加,水溶性增加,免疫原性降低,改善藥效性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué),擴(kuò)展臨床應(yīng)用范圍的效果[35]。聚乙二醇修飾可以遮蔽rhG-CSF 表面的抗原決定簇,使其不被免疫系統(tǒng)識(shí)別清除,所以其抗原性和免疫原性降低,不易產(chǎn)生中和性抗體[36-37]。同時(shí)經(jīng)聚乙二醇修飾后rhG-CSF的相對分子量大大提高,不易被腎小球?yàn)V過,體內(nèi)半衰期顯著延長。因此,中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的清除機(jī)制占據(jù)主導(dǎo)地位,PEG-rhG-CSF的清除率取決于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),當(dāng)化療后中性粒細(xì)胞減少時(shí),中性粒細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制清除減緩,當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)回升時(shí),該機(jī)制藥物清除加快,正因PEG-rhG-CSF 這種血藥濃度的 “自我調(diào)節(jié)”作用,使其臨床應(yīng)用安全性顯著提高。PEG-rhG-CSF 在藥效學(xué)及FN 相關(guān)不良事件方面與rhG-CSF相比大致相仿甚至更好[31]。

臨床前研究的動(dòng)物模型中的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明PEGrhG-CSF比rhG-CSF 具有更長的半衰期 (7.1 h 比1.8 h)和更持久的作用時(shí)間 (168 h比48 h)。在給予rh G-CSF和給予PEG-rhG-CSF的大鼠中,達(dá)到ANC峰值時(shí)間 (12 h)相同。此外,PEG-rhG-CSF的清除率比非格司亭的清除率低8.6倍[38]。PEG-rhG-CSF在嚙齒動(dòng)物和非人類靈長類動(dòng)物中的臨床試驗(yàn)表明,單次劑量后PEG-rhG-CSF的血清濃度可持續(xù),其中性粒細(xì)胞反應(yīng)與PEG-rhG-CSF血清濃度密切相關(guān)[39]。國外有研究單次或雙次施用PEG-rh G-CSF 以顯著改善嚴(yán)重放射性骨髓抑制的恒河猴模型中的中性粒細(xì)胞恢復(fù)的能力,在中性粒細(xì)胞減少動(dòng)物中,直到造血恢復(fù)開始后,均可維持有效的PEG-rhG-CSF血漿濃度,這與依賴中性粒細(xì)胞消除的特性一致[40]。

我國進(jìn)行的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究相繼討論了PEGrhG-CSF的有效性及安全性。石遠(yuǎn)凱等[41]教授開展的Ⅰ期臨床耐受性試驗(yàn)首次報(bào)道了我國臨床應(yīng)用PEG-rh G-CSF的安全性,劑量爬坡后推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量為100 mg/kg,但未能確定受試藥的劑量限制性毒性及最大耐受劑量。由徐兵河教授牽頭的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[42]和Ⅲ期臨床試驗(yàn)[43]表明PEG-rhG-CSF 與rhG-CSF 比較,預(yù)防化療引起中性粒細(xì)胞減少的療效確切,不良反應(yīng)發(fā)生率低,更具優(yōu)勢。國外也有研究表明早期預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF可使中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率降低94%,靜脈抗感染藥物的使用減少80%,并降低住院率[36]。

PEG-rhG-CSF是安全性較高的藥物,在其Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中,未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性[41,44]。應(yīng)用PEG-rhGCSF后約有25%的患者會(huì)出現(xiàn)輕至中度骨痛,這是PEGrhG-CSF較為常見的不良反應(yīng),與常規(guī)應(yīng)用rhG-CSF 后骨痛發(fā)生率 (26%)相當(dāng)。一般而言骨痛大多出現(xiàn)在化療后1周,持續(xù)時(shí)間通常為2～3 d,輕到中度骨痛,大部分患者可自行緩解,部分患者給予非甾體類藥物后癥狀可逐漸緩解。

使用PEG-rh G-CSF可以使化療后ANC 最低值提高并使其出現(xiàn)時(shí)間前移；用藥后觀察ANC 曲線呈雙峰形,第1峰是PEG-rh G-CSF促進(jìn)骨髓中成熟的粒細(xì)胞向外周血所致,第2峰是PEG-rh G-CSF刺激骨髓粒系造血祖細(xì)胞加速增殖、分化、成熟和釋放的結(jié)果[45]。而且使用PEG-rhGCSF預(yù)防用藥組的ANC 最低點(diǎn)的平均值均高于未使用rhG-CSF的對照組[41]。

國外目前常用的PEG-rhG-CSF 是美國Amgen公司研發(fā)生產(chǎn)的聚乙二醇化重組甲硫氨酰人粒細(xì)胞集落刺激因子,培非格司亭 (NeulastaTM)是第一個(gè)用于臨床的PEGrhG-CSF,已于2002年2月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。我國首個(gè)仿制的國產(chǎn)PEG-rh G-CSF商品名為津優(yōu)力,國家食品藥品監(jiān)督管理局在2012 年3 月正式批準(zhǔn)上市。

多個(gè)Ⅱ期和Ⅲ期研究證實(shí),培非格司亭允許按時(shí)交付完整的化療劑量,并允許在乳腺癌和NHL 患者中進(jìn)行劑量密集化療[46-48]。這種益處也延伸到老年患者,Balducci等[49]結(jié)果顯示,從第一個(gè)周期預(yù)防性培非格司亭6 mg可促進(jìn)65歲以上患者接受全劑量化療治療肺癌、乳腺癌或卵巢癌或非霍奇金淋巴瘤。Kuderer等[50]進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和meta分析更明確地證明,接受G-CSF (非格司亭、來格司亭或培非格司亭)預(yù)防性治療的患者,在細(xì)胞毒性化療方面的藥物劑量減少和延遲治療明顯少于那些接受安慰劑或不支持治療的患者。

國外一項(xiàng)研究總結(jié)分析了17 項(xiàng)G-CSF 預(yù)防使用的隨機(jī)試驗(yàn) (包含3 493例成人實(shí)體瘤和淋巴瘤患者),得出化療后一級預(yù)防應(yīng)用PEC-rhG-CSF 可顯著降低92.3%的FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) (P＜0.001)[50]。Vogel等[51]研究表明,接受PFG-rhG-CSF一級預(yù)防患者的FN 發(fā)生率由17%下降至1%,抗感染藥物使用率和住院發(fā)生率分別下降8%和13%。美國的一項(xiàng)觀察性研究顯示,使用PEG-rhG-CSF預(yù)防與接受常規(guī)rh G-CSF 預(yù)防相比,FN 的相對風(fēng)險(xiǎn)增加41%；而所有使用PEG-rhG-CSF的患者均完成每周期全劑量用藥[52]。

PEG-rhG-CSF經(jīng)過多項(xiàng)研究證實(shí),已被廣泛應(yīng)用于臨床,最早于2006 年被寫進(jìn)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南[53]；后逐漸進(jìn)入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[54]以及EORTC[31]等多部權(quán)威指南。3大指南一致建議FN 高風(fēng)險(xiǎn)的化療方案 (FN風(fēng)險(xiǎn)分級：＞20%為高度；≥10%且≤20%為中度；＜10%為低度)推薦一級預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。若患者存在以下危險(xiǎn)因素時(shí),即使FN 為中度風(fēng)險(xiǎn),也可考慮一級預(yù)防性使用G-CSF：高齡 (＞65 歲)、體能評分差、營養(yǎng)狀況差、既往發(fā)生過FN、惡性腫瘤進(jìn)展、前期高強(qiáng)度治療、同步放化療、腫瘤侵犯骨髓引起血細(xì)胞減少、有開放性傷口以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥等。G-CSF的二級預(yù)防是指前一個(gè)化療周期未一級預(yù)防應(yīng)用G-CSF,但發(fā)生了粒細(xì)胞減少癥,而在本次化療時(shí),因考慮到治療效果、無病生存時(shí)間或總生存時(shí)間而不能減少化療劑量,所以預(yù)防性給予G-CSF。

我國于2016年首次將PEG-rhG-CSF 寫入指南,逐漸修訂完善,2017年腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南推薦：對于接受FN 風(fēng)險(xiǎn)＞20%化療方案的患者,無論治療目的是改善疾病相關(guān)癥狀、延長生存時(shí)間或是治愈,都建議進(jìn)行一級預(yù)防性使用G-CSF[45]。若患者在接受中危FN 風(fēng)險(xiǎn) (10%～20%)化療方案治療時(shí)滿足任何一條高危因素 (與美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、EORTC指南所指定高危因素一致),則應(yīng)考慮進(jìn)行G-CSF的一級預(yù)防。第2次或后續(xù)化療周期對既往化療進(jìn)行評估,如果患者發(fā)生過FN 或劑量限制中性粒細(xì)胞減少事件,則推薦進(jìn)行G-CSF的二級預(yù)防。

4 國內(nèi)外指南執(zhí)行現(xiàn)狀

目前PEG-rh G-CSF臨床應(yīng)用時(shí)間短,國內(nèi)指南出現(xiàn)較晚。在一項(xiàng)全國性調(diào)研結(jié)果中,研究者共對31家醫(yī)院發(fā)放250份問卷,調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)臨床腫瘤學(xué)醫(yī)師不規(guī)范使用G-CSF的比例較高,依照指南規(guī)范應(yīng)用G-CSF 僅49.7%[55]。而且也有研究指出,目前臨床上我國臨床應(yīng)用短效rhG-CSF存在延遲用藥和提前停藥的情況,患者依從性較差[34]。國外大量研究和meta分析表明,G-CSF 預(yù)防應(yīng)用可以使FN 的發(fā)病率、感染相關(guān)死亡率和全因死亡率顯著降低[33,50,56],指南推薦應(yīng)用與臨床實(shí)際應(yīng)用還是有區(qū)別,總體上講,國外臨床應(yīng)用G-CSF較國內(nèi)規(guī)范。

5 PEG-rhG-CSF應(yīng)用展望

在醫(yī)療條件的改善和化療藥物不停進(jìn)步的總體環(huán)境下,患者對化療期間生活質(zhì)量的要求逐漸增高。首先,PEGrhG-CSF是對rhG-CSF 進(jìn)行了化學(xué)修飾、化學(xué)變構(gòu),使PEG-rh G-CSF擁有了比rhG-CSF更為優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和臨床藥效學(xué),臨床療效也更好。其次,在之后的臨床實(shí)踐中需要對PEG-rhG-CSF應(yīng)用劑量做更深一步的探索,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療,必要時(shí)與短效制劑相結(jié)合。最后,要對PEGrhG-CSF應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行探索,除化療引起粒細(xì)胞減少之外,還有重癥感染；血液系統(tǒng)疾?。涸偕系K性貧血、骨髓異常綜合征、淋巴瘤骨髓侵犯等；藥物損害,如抗生素：美羅培南、多西環(huán)素、磺胺類等；抗結(jié)核藥物：異煙肼、利福平；免疫抑制劑：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤等；解熱鎮(zhèn)痛藥等,為今后臨床研究及應(yīng)用提供更多參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突