阿爾茨海默病與帕金森病的影像組學(xué)研究進展

楊云竣 黃飚

神經(jīng)退行性疾病是一種以中老年人發(fā)病為主的慢性疾病，主要包括阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等，以 AD和PD最常見。隨著全球人口老齡化的不斷加劇，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病成為繼心腦血管病和癌癥之后影響人類生存的第三大疾病[1]。常規(guī)MRI早已廣泛應(yīng)用于AD和PD的研究，但其難以早期準(zhǔn)確診斷及鑒別診斷，而且疾病的早期臨床表現(xiàn)不典型，容易延誤治療，因此亟待發(fā)現(xiàn)一種更加準(zhǔn)確的影像診斷方法[2]。新興的影像組學(xué)基于病人的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，定量識別和挖掘疾病的影像特征，在無創(chuàng)性精確診斷方面具有良好的前景。影像組學(xué)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域研究廣泛，但其在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域少有研究。本文對影像組學(xué)在AD和PD等神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用進展予以綜述。

1 影像組學(xué)概述

1.1 影像組學(xué)的起源及發(fā)展 “組學(xué)”這一后綴術(shù)語最早應(yīng)用于研究基因組圖譜，即基因組學(xué)，重在強調(diào)研究對象的整體特性[3]。隨著組學(xué)相關(guān)研究的不斷發(fā)展，影像組學(xué)應(yīng)運而生。Lambin等[4]最早于2012年提出影像組學(xué)的概念，簡單地說即高通量地從醫(yī)學(xué)影像中提取影像特征。影像組學(xué)的概念隨后被其他研究者進一步完善，即從正電子發(fā)射體層成像（PET）、CT或MRI中高通量獲取并分析醫(yī)學(xué)影像特征[5]。其涉及的工作流程主要包括采集影像、分割影像興趣區(qū)（ROI）、提取并篩選影像特征、分類并構(gòu)建模型、數(shù)據(jù)庫建立并共享及個性化數(shù)據(jù)分析?；谀[瘤性實體病變便于勾畫ROI的優(yōu)勢，影像組學(xué)前期集中應(yīng)用于腫瘤性病變研究，較少應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病。有研究[6]表明，影像組學(xué)亦能夠鑒別疾病良惡性，并對放化療、腫瘤分級分期等有良好的預(yù)測能力，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。

1.2 影像組學(xué)的特征 影像組學(xué)主要提取兩類特征：一類是臨床中肉眼可見的病灶特征，如信號、密度、大小、形狀和邊緣等；其次是一些需要計算機輔助提取的非肉眼可見特征，如紋理、直方圖、小波等[7]。一階直方圖特征主要包括標(biāo)準(zhǔn)差、均值、偏度、峰度等參數(shù)；紋理特征主要包括熵、能量等。不同的特征參數(shù)對于疾病診斷價值不同。有研究者[8]發(fā)現(xiàn)在密度直方圖分析參數(shù)中，惡性肺結(jié)節(jié)具有更低偏度和更高峰度。也有研究[9]發(fā)現(xiàn)某些CT紋理參數(shù)，如熵、均方差、能量等與胃癌病人的生存時間具有密切的相關(guān)性。影像組學(xué)的基礎(chǔ)是提取影像特征，而準(zhǔn)確提取影像特征的前提是對病灶精準(zhǔn)分割。對于腫瘤性病變則是以明確的局灶性病變?yōu)榘悬c，而對于神經(jīng)退行性疾病的研究多以全腦為靶點，從大腦的MR影像分割出不同的特征，對影像特征分析主要采用支持向量機、隨機森林及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行分類。

2 影像組學(xué)在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用

2.1 AD AD是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其大腦改變在早期階段改變不明顯，疾病后期才逐漸出現(xiàn)大腦局部萎縮[10]。此前，國內(nèi)外集中利用紋理分析的方法研究可預(yù)測AD的生物標(biāo)志物，而海馬常被認為是AD疾病進展過程中容易累及的區(qū)域之一。有研究者[11]利用腦圖像處理軟件分割海馬并提取雙側(cè)海馬圖像特征，建立logistic回歸模型，結(jié)果顯示右側(cè)、左側(cè)海馬受試者操作特征 （ROC）曲線下面積（AUC） 和準(zhǔn)確度分別為 0.74、0.69 和 0.83、0.75，提示雙側(cè)海馬的影像組學(xué)特征具有區(qū)分AD和健康對照者的潛力。Sorensen等[12]采用來自不同中心的T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練和驗證，發(fā)現(xiàn)海馬紋理區(qū)分24個月內(nèi)輕度認知障礙 （mild cognitive impairment，MCI）病人和MCI進展為AD病人的AUC為0.74，這提示海馬紋理有作為AD早期認知障礙預(yù)測生物標(biāo)志物的可能性。也有研究[13]采用紋理分析研究方法分析17例MCI病人、16例輕度AD病人和16例正常衰老病人的T1加權(quán)影像，手動分割胼胝體和丘腦，將AD病人與健康對照者相比較，結(jié)果顯示在胼胝體、丘腦的MR影像紋理特征上3組之間均存在差異，表明這些區(qū)域亦可作為診斷AD的生物標(biāo)志物。Chaddad等[14]使用隨機森林分類器來識別最易區(qū)分AD病人和健康對照者的皮質(zhì)下區(qū)域，并確定了幾個皮質(zhì)下區(qū)域的影像組學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬（AUC=81.19%~84.09%）和杏仁核（AUC=79.70%~80.27%）區(qū)域的特征具有最大的鑒別效能，所有皮質(zhì)下區(qū)域組合的影像組學(xué)特征AUC為84.45%。Li等[15]分析了197例來自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議 （Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）數(shù)據(jù)庫的 MRI掃描樣本，包括 165例MCI病人和32名健康對照者，從海馬中提取215個影像組學(xué)特征，然后篩選出44個特征作為有效特征，并用支持向量機分類來驗證這些特征。結(jié)果表明，采用線性、多項式區(qū)分出MCI進展為AD快慢的分類準(zhǔn)確度分別達80.0%、93.3%，影像組學(xué)特征在預(yù)測MCI進展為AD方面具有潛在應(yīng)用價值。一些研究[16-17]表明，與健康對照者相比，AD病人MR影像不僅存在體積、形態(tài)上的改變，其影像組學(xué)特征也具有鑒別意義，影像組學(xué)研究方法不僅能夠準(zhǔn)確診斷AD還能有效預(yù)測MCI到AD的進展。由此可見，紋理信息對AD診斷具有重要意義，不同類型特征的組合在AD診斷過程中可能具有更大優(yōu)勢。

2.2 PD PD是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性缺失的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于AD，發(fā)現(xiàn)并研究其影像學(xué)生物標(biāo)志物是目前研究的焦點和難點，對PD的臨床診療指導(dǎo)及預(yù)后判斷至關(guān)重要[18]。PD早期的腦結(jié)構(gòu)變化在常規(guī)MRI上表現(xiàn)非常不明顯，近年發(fā)展起來的結(jié)構(gòu)MRI及多種功能MRI（擴散張量成像、磁敏感加權(quán)成像、磁敏感波譜成像、血氧水平依賴功能MRI）技術(shù)各有其優(yōu)勢和局限性[19-22]。如擴散張量成像、腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)像等多模態(tài)成像可反映組間水平的差異，但無法對PD病人進行個體化評估。多模態(tài)MRI可以發(fā)現(xiàn)PD病人與健康對照者的腦區(qū)微結(jié)構(gòu)存在一定差異，這些細微的差異恰好可以作為影像組學(xué)特征，因而成為了PD影像組學(xué)的研究基礎(chǔ)。Li等[23]通過分析28例PD病人和28例健康對照者定量磁敏感圖（quantitative susceptibility maps，QSM）和R2*圖上黑質(zhì)的一階和二階紋理特征，發(fā)現(xiàn)一階特征分析PD病人的黑質(zhì)易感性顯著高于健康對照者，在二階紋理分析中，二階矩和熵在QSM和R2*圖上有顯著差異，表明大多數(shù)一階和二階QSM和R2*黑質(zhì)紋理特征能夠區(qū)分PD病人與健康對照者。Siki?等[24]收集26例PD病人并隨訪2年，計算病人腦區(qū)ROI的4種基于共生矩陣的紋理參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD病人和健康志愿者的腦MR影像紋理差異集中表現(xiàn)在黑質(zhì)致密部、齒狀核和基底腦橋區(qū)域。隨訪2年后，這種差異主要表現(xiàn)為丘腦和冠狀放射狀結(jié)構(gòu)差異，上述所有區(qū)域的紋理參數(shù)也與描述PD嚴重程度的臨床評分顯著相關(guān)，這提示定量圖像紋理分析方法在PD病人診斷和隨訪中具有重要價值，當(dāng)然，可靠的紋理指標(biāo)仍需要擴大樣本量進一步驗證。

多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白單光子發(fā)射體層成像（SPECT）越來越多地應(yīng)用于可疑PD的研究。Rahmim等[25]進行了一項橫斷面研究，將SPECT影像配準(zhǔn)到相應(yīng)的MR影像上，在MR影像上自動提取ROI，然后計算Haralick紋理特征，當(dāng)添加紋理指標(biāo)進行分析時，觀察到尾狀核與PD病人運動評分、認知評分等顯著相關(guān)，并提示紋狀體的紋理特征是潛在預(yù)測PD嚴重性和進展的生物標(biāo)志物。目前尚未發(fā)現(xiàn)治療PD的有效方法，因此預(yù)測PD預(yù)后也至關(guān)重要，預(yù)測其預(yù)后的關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)預(yù)后生物標(biāo)志物。Rahmim等[26]從帕金森病進展標(biāo)志物倡議 （Parkinson Progression Marker Initiative，PPMI）數(shù)據(jù)庫中選擇了64例PD受試者，從SPECT影像的尾狀核、腹側(cè)紋狀體和殼核中提取92個影像組學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將影像組學(xué)特征添加到常規(guī)檢查中可顯著提高預(yù)后的預(yù)測價值，表明多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白SPECT影像的影像組學(xué)分析對開發(fā)PD中有效的預(yù)后生物標(biāo)志物具有較大的潛在應(yīng)用價值。影像組學(xué)方法是一種能夠更加準(zhǔn)確、定量檢測PD影像學(xué)標(biāo)志物的有效方法，有助于PD的診斷，并可預(yù)測其進展和預(yù)后，但其臨床應(yīng)用價值尚需進一步證實。

2.3 其他神經(jīng)退行性疾病 紋理分析除了應(yīng)用于AD和PD，在其他神經(jīng)退行性疾病中也有研究。有研究者[27]對20名健康受試者和19例ALS病人的T1WI進行基于體素的紋理分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALS在包括中央前回和皮質(zhì)脊髓束等運動區(qū)的紋理特征有所不同，這些紋理差異與ALS的臨床特征顯著相關(guān)，并且全腦紋理分析有望成為ALS生物標(biāo)志物的潛在來源。Ishaque等[28-29]利用T2WI提取紋理特征，發(fā)現(xiàn)ALS病人和健康對照者不同分辨率影像上的紋理特征存在差異，同時研究還發(fā)現(xiàn)在T1WI上的部分紋理特征與擴散張量成像的一些指標(biāo)顯著相關(guān)，表明紋理分析有助于識別ALS病人與健康對照者MRI的細微差異。有研究者[30]基于7 TMRI系統(tǒng)利用三維T2*加權(quán)梯度回波序列獲取MR影像，并計算了13個紋理特征，發(fā)現(xiàn)亨廷頓病病人皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的紋理與對照者間存在差異，表明紋理分析有望應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的無創(chuàng)監(jiān)測。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，腦MR影像特征可采用影像組學(xué)方法“挖掘”，并與AD或PD病人的臨床特征、疾病嚴重程度以及預(yù)后等信息相關(guān)聯(lián)，構(gòu)建疾病預(yù)測模型，從而獲取AD與PD等神經(jīng)退行性疾病病人的影像定量生物學(xué)指標(biāo)。影像組學(xué)方法在AD和PD中應(yīng)用尚處于起步階段，機器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)與影像組學(xué)相結(jié)合或許是新的機遇，有助于加深對AD的認識，為臨床診治提供更精確的指導(dǎo)[31-32]，亦有望提高PD和帕金森疊加綜合征的鑒別[33]。但在臨床應(yīng)用前必須提高該方法的可靠性和重復(fù)性，以便更好地應(yīng)用于臨床[34]。