肝移植術(shù)后認(rèn)知與腦改變的多模態(tài)神經(jīng)成像

程悅 沈文 夏爽

肝硬化是嚴(yán)重威脅國(guó)民健康和生活質(zhì)量的常見疾病，肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）為其重要并發(fā)癥。HE是以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)心理異常綜合征，其臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為輕度的認(rèn)知功能障礙、注意力及記憶力下降，即輕微肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）；也可表現(xiàn)為行為異常、撲翼樣震顫、意識(shí)障礙甚至昏迷，即明顯肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE）[1]。

肝移植（liver transplantation，LT）作為終末期肝硬化的唯一有效治療手段，其臨床治療效果已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。隨著LT術(shù)式的改進(jìn)及技術(shù)的進(jìn)步，移植受體的生存期不斷延長(zhǎng)，病人及家屬對(duì)生活質(zhì)量的要求也逐步提高。認(rèn)知功能是病人生活質(zhì)量的重要影響因素，因而手術(shù)后移植受體的認(rèn)知功能能否恢復(fù)正常也受到越來(lái)越多的關(guān)注。關(guān)于移植手術(shù)前后認(rèn)知改變的神經(jīng)心理學(xué)研究很多，但由于采用的測(cè)試方法不同，各研究的結(jié)果不盡相同，究其原因主要是神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試缺乏特異性，只能反映認(rèn)知功能的某些方面，并不針對(duì)某種特定疾病，而且容易受到受試者年齡、教育、智力等因素的干擾。因此，需要更加客觀、敏感的方法找到LT術(shù)后病人認(rèn)知及腦改變的證據(jù)，并進(jìn)一步探究其神經(jīng)病生理機(jī)制。近年來(lái)，多模態(tài)MRI技術(shù)結(jié)合先進(jìn)的影像數(shù)據(jù)分析方法，能提供活體組織在功能、結(jié)構(gòu)方面的信息，為揭示移植術(shù)后認(rèn)知及腦改變提供客觀依據(jù)。

1 肝移植術(shù)后認(rèn)知改變的神經(jīng)心理學(xué)研究

肝硬化導(dǎo)致的神經(jīng)心理學(xué)改變是多方面的，其中以注意、記憶以及認(rèn)知功能受損最為明顯。HE對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能的影響是一項(xiàng)長(zhǎng)期未解決而又十分重要的問(wèn)題。認(rèn)知功能恢復(fù)情況直接影響病人術(shù)后生活質(zhì)量，認(rèn)知受益也是移植受體術(shù)后評(píng)估的重要方面。LT手術(shù)可以使受體的肝功能完全恢復(fù)，消除HE的誘發(fā)因素，是最有可能糾正其認(rèn)知功能障礙的治療方法。LT術(shù)后移植受體的認(rèn)知功能可有明顯改善[2]，但關(guān)于術(shù)前的認(rèn)知受損是否可以完全消除，是否存在不可逆性認(rèn)知損害尚存在爭(zhēng)議[3-5]。

早期研究認(rèn)為，HE是一種代謝性腦病，隨著LT術(shù)后肝功能恢復(fù)正常，體內(nèi)神經(jīng)毒性物質(zhì)（如氨等）也會(huì)逐步消失，由此所致的認(rèn)知障礙也自然可以完全逆轉(zhuǎn)。Tarter等[6]首次報(bào)道肝硬化病人術(shù)前的任務(wù)測(cè)量記憶以及視覺空間能力缺陷在LT術(shù)后未能完全恢復(fù)。Senzolo等[7]也發(fā)現(xiàn)LT術(shù)后，肝硬化病人術(shù)前存在的任務(wù)測(cè)量記憶以及視覺空間能力缺陷仍然存在。隨后的一些研究進(jìn)一步證實(shí)，術(shù)后持續(xù)存在的認(rèn)知受損涉及多個(gè)方面，包括視覺運(yùn)動(dòng)、反應(yīng)時(shí)間、注意力、總體認(rèn)知等。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)術(shù)前OHE發(fā)作還會(huì)影響LT術(shù)后認(rèn)知恢復(fù)。在Campagna等[8]的前瞻性神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試研究中，對(duì)65例肝硬化病人進(jìn)行從術(shù)前到術(shù)后9~12月的縱向隨訪，其研究結(jié)果顯示有術(shù)前OHE發(fā)作史者（23例）在術(shù)后總體認(rèn)知功能較無(wú)此病史者要差。Umapathy等[9]和Bajaj等[10]的研究也證實(shí)OHE發(fā)作會(huì)導(dǎo)致不可逆性腦損傷，對(duì)病人的工作記憶、反應(yīng)抑制以及學(xué)習(xí)能力產(chǎn)生持續(xù)性、累積性的損害，明顯降低病人的“認(rèn)知儲(chǔ)備”。You等[11]也發(fā)現(xiàn)只有3~4級(jí)HE會(huì)在LT術(shù)后產(chǎn)生后遺癥，提示LT術(shù)前應(yīng)采取積極治療，防止病人惡化為高級(jí)別HE，這有助于改善LT術(shù)后的預(yù)后。有研究分析術(shù)后認(rèn)知改變的相關(guān)因素，Macías-Rodríguez 等[12]對(duì)移植前后大腦中動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較，認(rèn)為腦血流動(dòng)力學(xué)改善可能是術(shù)后認(rèn)知恢復(fù)的基礎(chǔ)。Bajaj等[13]則認(rèn)為腸道菌群可通過(guò)腦-腸軸影響腦和行為，發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)變形桿菌相對(duì)豐度的改變與LT術(shù)后認(rèn)知受損相關(guān)。此外，與術(shù)后認(rèn)知恢復(fù)不全直接相關(guān)的一個(gè)重要問(wèn)題就是是否需要臨床干預(yù)，Xu等[14]比較了術(shù)中滴注右旋美托咪啶組與安慰劑組術(shù)后認(rèn)知恢復(fù)情況，發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶組術(shù)后認(rèn)知恢復(fù)不良率明顯減低，并認(rèn)為這與用藥導(dǎo)致的血清β淀粉樣蛋白和微管相關(guān)蛋白（Tau蛋白）降低有關(guān)。但目前相關(guān)研究報(bào)道較少，還需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 肝移植術(shù)后腦改變的多模態(tài)MRI研究

MRI具有無(wú)輻射、多參數(shù)多方位成像、可提供多種定量參數(shù)等優(yōu)勢(shì)，甚至無(wú)需注射對(duì)比劑即可觀察腦的結(jié)構(gòu)、代謝和功能變化，在HE的研究中有特殊價(jià)值，被國(guó)際肝性腦病學(xué)會(huì)推薦作為肝硬化病人腦改變的隨訪觀察手段[15]，在肝移植前后腦改變的研究中也發(fā)揮重要作用。

2.1 移植前后腦結(jié)構(gòu)改變 T1WI上雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性高信號(hào)是肝硬化病人的常見表現(xiàn)，研究認(rèn)為這與肝功能衰竭或門體分流后順磁性物質(zhì) （尤其是錳）在腦內(nèi)的選擇性沉積有關(guān)[16]。LT術(shù)后，隨著受體的肝功能逐步恢復(fù)至正常水平，腦內(nèi)的高信號(hào)也可逐步減低，一般術(shù)后1~2年可完全消失[17]。Cheng等[18]的研究發(fā)現(xiàn)最早在術(shù)后1個(gè)月雙側(cè)基底節(jié)區(qū)的高信號(hào)即可發(fā)生明顯的減低。因此，T1WI有助于監(jiān)測(cè)LT術(shù)后腦改變情況，但目前尚無(wú)研究表明基底節(jié)區(qū)信號(hào)改變程度與腦功能恢復(fù)之間的相關(guān)性。

腦萎縮和腦水腫并存可能是HE發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腦萎縮是由神經(jīng)元缺失造成的，為不可逆性改變，而腦水腫則是可逆的。肝硬化病人在T2WI及T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列上有腦白質(zhì)及皮質(zhì)異常高信號(hào)，特別是沿皮質(zhì)脊髓束分布的病變[19]，LT術(shù)后這些白質(zhì)異常信號(hào)可逐步減少、消失，這也進(jìn)一步證實(shí)該異常信號(hào)為輕度腦水腫[20]，而不是脫髓鞘、軸索損失等。

擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）是目前唯一能檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的無(wú)創(chuàng)性方法，擴(kuò)散張量成像（DTI）是在DWI基礎(chǔ)上的改進(jìn)和發(fā)展，目前已有較多研究者應(yīng)用DTI研究肝硬化病人腦改變，證實(shí)低度腦水腫的存在，以及其在MHE及HE發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用[21-22]。部分研究應(yīng)用該技術(shù)研究了LT術(shù)后腦改變情況。Ishihara等[23]對(duì)12例肝硬化病人進(jìn)行研究，并于LT術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后病人的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果明顯改善，包括視覺重復(fù)、數(shù)字符號(hào)、Stroop實(shí)驗(yàn)等，提示額顳葉功能的恢復(fù)；應(yīng)用基于體素的DTI分析方法發(fā)現(xiàn)肝硬化病人術(shù)前額顳葉多個(gè)腦區(qū)存在平均擴(kuò)散系數(shù)（MD）升高、各向異性分?jǐn)?shù)（FA）減低等異常改變，這些異常腦區(qū)在術(shù)后6個(gè)月明顯減少。Lin等[24]對(duì)28例MHE病人從術(shù)前到術(shù)后6~12個(gè)月進(jìn)行DTI縱向隨訪，并應(yīng)用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析方法 （tract-based spatial statistics，TBSS）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后病人在認(rèn)知改善的同時(shí)左側(cè)前扣帶回、屏狀核、中央后回及右側(cè)胼胝體MD值減低，而FA值無(wú)明顯改變，提示相應(yīng)腦區(qū)低度腦水腫恢復(fù)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)顳極的FA值進(jìn)行性降低，提示該區(qū)域的脫髓鞘改變持續(xù)存在。

擴(kuò)散峰度成像 （diffusion kurtosis imaging，DKI）是DTI在技術(shù)上的延伸，利用水分子的非高斯擴(kuò)散特性研究腦組織的微結(jié)構(gòu)變化。由于水在生物組織中的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)更加符合由細(xì)胞膜和細(xì)胞器組成的擴(kuò)散屏障引起的非高斯擴(kuò)散，DKI較傳統(tǒng)DTI更加接近真實(shí)狀態(tài)，能夠提供更多關(guān)于組織微觀結(jié)構(gòu)的信息。在參數(shù)方面，DKI不僅可以獲得DTI的參數(shù)，如MD、FA等，還可以獲得額外的峰度參數(shù)，包括平均峰度 （mean kurtosis，MK）、 峰度各向異性（kurtosis anisotropy，KA）、軸向峰度（axial kurtosis，Ka）、徑向峰度（radial kurtosis，Kr）[25]。 Chen 等[26]應(yīng)用基于體素的DKI方法研究肝硬化病人腦微結(jié)構(gòu)異常及其與認(rèn)知受損的相關(guān)性，結(jié)果顯示其多個(gè)灰質(zhì)及白質(zhì)腦區(qū)DKI參數(shù)值均降低，且與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分呈正相關(guān)。DKI參數(shù)的減低提示腦微結(jié)構(gòu)復(fù)雜性降低，這可能與肝硬化導(dǎo)致的認(rèn)知受損有關(guān)。進(jìn)一步應(yīng)用DKI方法對(duì)MHE進(jìn)行早期診斷，發(fā)現(xiàn)DKI參數(shù)診斷MHE具有較高的敏感性和特異性，并認(rèn)為可將其作為MHE早期診斷的影像標(biāo)志物[27-28]。DKI技術(shù)用在LT手術(shù)前后腦改變中的研究尚未見報(bào)道，這有可能是未來(lái)的研究方向之一。

2.2 移植前后腦代謝改變 磁共振波譜 （MRS）是無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)腦代謝的重要工具。以往報(bào)道均顯示肝硬化病人無(wú)論是否存在HE，其神經(jīng)波譜均表現(xiàn)異常。與正常對(duì)照組相比，肝硬化病人在1H-MRS上表現(xiàn)為膽堿/肌酸（Cho/Cr）、肌醇/肌酸（mIns/Cr）降低，而谷氨酸復(fù)合物/肌酸（Glx/Cr）升高[29-30]。 這些1HMRS上異常改變的原因目前尚不完全清楚，可能與氨中毒導(dǎo)致的星形細(xì)胞水腫有關(guān)。Glx/Cr升高可能是由于肝功能衰竭造成高氨血癥，腦組織暴露于高氨的環(huán)境中，星形細(xì)胞合成谷氨酰胺增加。而Cho、mIns的升高反映了滲透壓代償調(diào)節(jié)機(jī)制，當(dāng)Glx合成增加時(shí)，細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，肝硬化病人腦內(nèi)的星形細(xì)胞對(duì)此做出反應(yīng)，泵出Cho、mIns等物質(zhì)來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[31-33]。

LT術(shù)后上述1H-MRS上的波譜異?？芍鸩綔p輕、消失，提示隨著移植受體氨代謝的正?；?，星形細(xì)胞水腫逐步好轉(zhuǎn)。Naegele等[34]對(duì)22例LT受體進(jìn)行從術(shù)前到術(shù)后1個(gè)月、3~7個(gè)月、10~12個(gè)月多次縱向隨訪研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3~7個(gè)月mIns/Cr、Glx/Cr可恢復(fù)至正常水平，且發(fā)現(xiàn)1H-MRS恢復(fù)早于T1WI上基底節(jié)區(qū)高信號(hào)的恢復(fù)。國(guó)內(nèi)姜等[35]發(fā)現(xiàn)LT受體在MRS上各代謝物術(shù)后恢復(fù)的時(shí)間點(diǎn)并不相同，Cho/Cr升高與Glx/Cr降低早于mIns/Cr的變化，前兩者在術(shù)后1個(gè)月時(shí)即達(dá)到正常，而mIns/Cr的正?；l(fā)生于術(shù)后3個(gè)月。

2.3 移植前后腦功能的改變 靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI） 反映人腦在靜息狀態(tài)下的神經(jīng)活動(dòng)，已廣泛應(yīng)用于包括HE在內(nèi)的各類腦疾病的研究，該方法不僅能夠更好地了解疾病的病生理過(guò)程，而且能夠評(píng)估腦功能的改變。從分析方法來(lái)看，rs-fMRI主要分為局部腦活動(dòng)、功能連接網(wǎng)絡(luò)、全腦網(wǎng)絡(luò)3個(gè)層面。研究發(fā)現(xiàn)有無(wú)HE的肝硬化病人其腦活動(dòng)及腦連接均出現(xiàn)不同程度的異常[36-38]。例如，利用功能連接網(wǎng)絡(luò)的方法，研究者[36]發(fā)現(xiàn)HE病人執(zhí)行功能相關(guān)網(wǎng)絡(luò)（執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)）功能受損；Wang等[37]的研究顯示肝硬化病人視覺相關(guān)腦區(qū)（初級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò)、高級(jí)視覺網(wǎng)絡(luò)、視覺空間網(wǎng)絡(luò)）的結(jié)構(gòu)和功能連接存在異常。利用全腦功能連接的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化病人的腦功能連接存在異常，且伴有HE者較單純肝硬化者的腦改變更加明顯[38]。

目前對(duì)于LT術(shù)后的腦功能改變的研究尚處于起步階段。Cheng等[18]對(duì)肝移植受體的局部腦活動(dòng)（regional homogeneity，ReHo） 改變進(jìn)行從術(shù)前到術(shù)后1個(gè)月的縱向研究,結(jié)果顯示LT術(shù)后1個(gè)月時(shí)頂枕葉異常腦活動(dòng)大部分恢復(fù)至正常，而右側(cè)楔前葉、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)ReHo值仍低于正常對(duì)照組。Zhang等[39]應(yīng)用功能連接密度（functional connectivity density，F(xiàn)CD）方法對(duì)LT手術(shù)前后的全腦功能連接進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default modenetwork，DMN）的關(guān)鍵腦區(qū)后扣帶回/楔前葉功能連接未能恢復(fù)。隨后程等[40]應(yīng)用基于種子點(diǎn)的功能連接方法，也發(fā)現(xiàn)DMN功能連接在LT術(shù)后早期仍存在異常。腦網(wǎng)絡(luò)方面，Lin等[41]應(yīng)用圖論的方法對(duì)13例肝硬化病人LT術(shù)后6~12個(gè)月腦網(wǎng)絡(luò)改變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后其腦功能連接網(wǎng)絡(luò)發(fā)生動(dòng)態(tài)重組，并與認(rèn)知改變相關(guān)。部分研究者對(duì)LT術(shù)后腦功能恢復(fù)的影響因素進(jìn)行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前OHE發(fā)作病史會(huì)對(duì)術(shù)后腦功能及認(rèn)知恢復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響。Zhang等[42]對(duì)有無(wú)OHE病史的LT受體的局部腦活動(dòng)改變進(jìn)行縱向研究，發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知評(píng)分及異常腦活動(dòng)在移植術(shù)后均可出現(xiàn)一定程度的恢復(fù)，但進(jìn)一步組間比較發(fā)現(xiàn)有無(wú)OHE的2組認(rèn)知恢復(fù)的神經(jīng)基礎(chǔ)可能存在差異。Cheng等[43]比較了有無(wú)OHE病史的肝硬化病人LT術(shù)后腦功能恢復(fù)情況，發(fā)現(xiàn)無(wú)OHE組術(shù)前的異常腦功能連接強(qiáng)度 （functional connectivity strength，F(xiàn)CS）在移植術(shù)后早期即可明顯恢復(fù)，僅殘留小腦、楔前葉等少量異常區(qū)域，而OHE組術(shù)前異常腦區(qū)在術(shù)后仍有大部分保留下來(lái)，這些異常腦區(qū)包括高級(jí)認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)（額葉和頂葉）以及視覺相關(guān)腦區(qū)（枕葉、楔葉和楔前葉），因此認(rèn)為術(shù)前OHE發(fā)作史可影響肝硬化病人術(shù)后腦功能的恢復(fù)。上述研究結(jié)果可能為認(rèn)知功能研究中發(fā)現(xiàn)的術(shù)前OHE影響術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)提供依據(jù)，表明rs-fMRI在揭示肝硬化病人移植術(shù)后認(rèn)知及腦改變的神經(jīng)病理機(jī)制方面具有巨大的潛力。

3 小結(jié)

MRI有助于研究者從腦代謝、結(jié)構(gòu)及功能方面更進(jìn)一步理解肝硬化病人LT術(shù)后認(rèn)知受損恢復(fù)及殘存的神經(jīng)機(jī)制，充分認(rèn)識(shí)和重視其在LT術(shù)后認(rèn)知及腦改變中的價(jià)值能夠?yàn)楦斡不∪说男g(shù)前治療、預(yù)后判斷，以及LT受體認(rèn)知受益的評(píng)估提供理論依據(jù)。