呼吸系統(tǒng)疾病并發(fā)抑郁癥的分子機(jī)制研究進(jìn)展

黃慶暉，胡銳寧 綜述，袁 良 審校

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣東廣州 510000；2.呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510000；3.廣東省南山醫(yī)藥創(chuàng)新研究院,廣東廣州 510000)

呼吸系統(tǒng)常見疾病如急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌等，此類疾病多數(shù)病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜，從而容易并發(fā)焦慮、抑郁。盡管近年來，這方面的研究不斷加深，尚缺乏概括總結(jié)，因此，非常有必要理清楚呼吸系統(tǒng)疾病并發(fā)抑郁的分子機(jī)制，本文將就此作以綜述。

1 ARDS并發(fā)抑郁癥及其分子機(jī)制

ARDS是以肺毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)、雙肺彌漫性炎癥浸潤(rùn)為主要病理變化的一種危重疾病，其以氧合指數(shù)≤200 mm Hg和進(jìn)行性低氧血癥為特征，臨床上主要表現(xiàn)為呼吸窘迫、肺功能嚴(yán)重下降和嚴(yán)重缺氧[1]。ARDS發(fā)病率高，且病死率隨發(fā)病時(shí)間延長(zhǎng)而增加，在美國(guó)每年約有20萬例，病死率約為35%[2]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，危重癥患者的生存率逐年升高，但是患者在出院后普遍存在一些預(yù)后問題，尤其是ICU幸存的ARDS患者神經(jīng)、心理變化和認(rèn)知、記憶能力明顯下降。一些研究表明，遭受過肺損傷(包括ARDS)與后期發(fā)生抑郁癥密切相關(guān)[3]。此外，對(duì)ARDS患者的隨訪跟蹤研究也發(fā)現(xiàn)其出院后1～2年內(nèi)嚴(yán)重抑郁發(fā)生率為16%～23%[4]，且53%ARDS患者存在腦萎縮病變及神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[5]。關(guān)于ARDS抑郁發(fā)生的細(xì)胞分子機(jī)制，目前主要有3類理論。

1.1炎性反應(yīng)介導(dǎo)學(xué)說 炎性反應(yīng)介導(dǎo)學(xué)說已成為最為主流的理論，該理論認(rèn)為系統(tǒng)性炎性反應(yīng)與ARDS并發(fā)抑郁密切相關(guān)，且C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β等炎癥介質(zhì)的水平與ARDS并發(fā)抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)，除了系統(tǒng)性炎癥之外，血管炎癥可能也發(fā)揮了重大作用。ARDS的發(fā)病不僅與機(jī)體促炎和抗炎平衡被打破有關(guān)，而且與復(fù)雜炎性細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)活化相關(guān)，其中IL-6與 IL-8 是引發(fā)ARDS細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵炎性細(xì)胞因子。研究也發(fā)現(xiàn)在老年抑郁患者血清中的IL-1β和IL-6水平顯著高于健康人[6-7]，這說明促炎因子水平的升高可能與老年ARDS并發(fā)抑郁癥的病理生理有關(guān)。近期的一項(xiàng)研究報(bào)道，ARDS導(dǎo)致的抑郁樣癥狀是通過影響嗜中性粒細(xì)胞和神經(jīng)NADPH信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[8-9]。因此，ARDS并發(fā)抑郁可能是由于刺激引起的炎性反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥，造成神經(jīng)功能損傷，最終引發(fā)了抑郁。

1.2神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙理論 神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，如膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)功能效應(yīng)紊亂等，導(dǎo)致一些神經(jīng)遞質(zhì)如5′羥色胺、多巴胺的分泌異常，進(jìn)而神經(jīng)元損傷，引發(fā)抑郁等精神障礙性疾病。

1.3酸中毒和電解質(zhì)紊亂理論 酸中毒和電解質(zhì)紊亂理論認(rèn)為ARDS抑郁的發(fā)生主要是由腦缺氧和CO2潴留引起的。ARDS患者多數(shù)呼吸功能障礙、肺功能不全、換氣不足，其肺泡PO2減低、PCO2增高，因而動(dòng)脈血中的PCO2增高，pH降低，引起高碳酸血癥和電解質(zhì)紊亂等，進(jìn)而造成起呼吸性酸中毒和CO2麻醉，使腦組織處于低氧狀態(tài)，引起腦組織水腫。而腦組織水腫對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重影響，導(dǎo)致抑郁等精神障礙的發(fā)生。

綜上所述，ARDS抑郁的發(fā)生主要與系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙、呼吸性酸中毒和電解質(zhì)紊亂等的影響有關(guān)。

2 COPD并發(fā)抑郁癥及其分子機(jī)制

COPD是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，以持續(xù)氣流受限為特征，通常是由于患者明顯暴露于有毒顆?；驓怏w環(huán)境中引起的氣道和/或肺泡的慢性炎癥[10]，在臨床上常表現(xiàn)為呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰、胸悶等且反復(fù)發(fā)作[11]，一旦這些癥狀不能及時(shí)緩解，患者就會(huì)出現(xiàn)疼痛、害怕、焦慮及呼吸不暢導(dǎo)致的乏力等各種身體不適[12]，而且長(zhǎng)期處于這種狀態(tài)會(huì)誘發(fā)其他疾病，影響身體功能，使患者的生活質(zhì)量不斷下降[13]。

COPD患者肺功能改善后仍可不同程度地出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，如抑郁和認(rèn)知記憶功能減退等[14-15]，有學(xué)者報(bào)道，在75例 2級(jí)及以上COPD患者中，28%出現(xiàn)了抑郁(HADS量表診斷其評(píng)分≥8)，而另外有研究報(bào)道，在302例COPD 患者中(包括106例1級(jí)患者和 196 例2級(jí)及以上患者)，45%出現(xiàn)抑郁癥狀(HADS量表診斷其評(píng)分≥8)。關(guān)于COPD并發(fā)抑郁癥的發(fā)生率，不同研究的差異比較大，大致在8%～80%，但一致認(rèn)為COPD患者比同齡健康人群更容易患抑郁[16-17]。而且，吸煙或煙草煙霧暴露與大腦功能退化或更嚴(yán)重的抑郁癥狀密切相關(guān)。COPD患者出現(xiàn)抑郁后，可以引起自我封閉、與周圍人群溝通減少、治療依從性降低等一系列后果，致使病情反復(fù)發(fā)作和住院，而這又加重了COPD患者的焦慮抑郁情緒，形成一個(gè)惡性循環(huán)。關(guān)于COPD并發(fā)抑郁癥的細(xì)胞分子機(jī)制，目前有以下3種理論。

2.1炎癥細(xì)胞因子理論 炎癥細(xì)胞因子理論認(rèn)為COPD患者肺組織中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-8、IL-6、TNF-α和花生四烯酸等炎性介質(zhì)，其中TNF-α促進(jìn)炎癥細(xì)胞的游走和浸潤(rùn)，IL-8誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的大量釋放，放大炎性反應(yīng)，加重氣道炎癥，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)改變。此外，這些炎癥介質(zhì)可以隨血液流動(dòng)，并通過血腦屏障缺失的位點(diǎn)由特定載體蛋白主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，或被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，然后與腦內(nèi)的細(xì)胞因子或相應(yīng)的受體相結(jié)合，影響了機(jī)體內(nèi)分泌功能，進(jìn)而引起全身炎癥和神經(jīng)炎癥或神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)、神經(jīng)功能受損和情緒調(diào)節(jié)失常，最終導(dǎo)致抑郁[18]。而且COPD患者的血液及肺泡灌洗液中IL-6水平明顯升高，抑郁癥患者血液中的IL-6水平也明顯升高，研究也發(fā)現(xiàn)血清中IL-1β和IL-6水平均與COPD并發(fā)抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。也有研究認(rèn)為，COPD并發(fā)抑郁癥可能與吸煙或煙草煙霧暴露有關(guān)，因?yàn)槲鼰煹腃OPD患者出現(xiàn)抑郁的概率更高[19]，而且抑郁的個(gè)體大多有吸煙史。這可能是因?yàn)闊煵葜械哪峁哦”晃牒蠹せ顧C(jī)體內(nèi)的尼古丁乙酰膽堿受體，其不僅直接引起氣道和肺部炎癥，也能夠激活神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致肺泡灌洗液和海馬區(qū)都出現(xiàn)IL-1β和IL-18的異常表達(dá)[20]，進(jìn)而引起一系列全身性炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致COPD患者抑郁的發(fā)生和發(fā)展。最近的一項(xiàng)研究表明，在COPD患者的肺組織和重度抑郁癥患者的單核細(xì)胞中均可檢測(cè)到活化的NLRP3炎性小體(轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)因子)表達(dá)[21]，其可顯著誘導(dǎo)IL-1β和IL-18成熟，表明COPD并發(fā)抑郁癥可能與NLRP3的激活有關(guān)。同時(shí)，海馬區(qū)的IκB降解和核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB p65磷酸化，可增強(qiáng)IL-1β和IL-18的轉(zhuǎn)錄，表明NF-κB炎癥通路在COPD合并抑郁中也扮演著重要角色[22]。除此之外，也有一些研究認(rèn)為炎癥通路如Toll樣受體(TLR)信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路等炎癥相關(guān)通路在COPD并發(fā)抑郁中具有關(guān)鍵作用。

2.2下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能障礙理論 HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，控制對(duì)生理、心理壓力的反應(yīng)和應(yīng)激激素的合成。當(dāng)刺激作用于機(jī)體時(shí)，刺激機(jī)體合成和釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和糖皮質(zhì)激素進(jìn)入體循環(huán)，并通過血腦屏障進(jìn)入大腦在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。健康人群的HPA軸具有明顯的晝夜節(jié)律的特征，包括醒來時(shí)皮質(zhì)醇增加和對(duì)一系列刺激做出反應(yīng)[23-24]，一些研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的HPA軸活性降低，血清中皮質(zhì)酮水平顯著升高，過高的皮質(zhì)醇/酮和抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)慢性注射皮質(zhì)酮會(huì)導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物抑郁。成年人的抑郁和對(duì)壓力的反應(yīng)失調(diào)密切相關(guān)，這反映在HPA軸活性的增加上，在重度抑郁患者中，HPA軸有多種改變，包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高、ACTH和皮質(zhì)醇升高、糖皮質(zhì)激素敏感性降低等。

2.3其他理論 腫瘤相關(guān)抗原黏蛋白1(MUC1)是一種跨膜黏蛋白，其在急性氣道和肺部感染中發(fā)揮重要的抗炎作用。據(jù)報(bào)道，KL-6(MUC1蛋白的一種亞型)水平在穩(wěn)定的COPD患者的肺、血漿和痰中增加，并受到年齡和吸煙的影響[25]，而吸煙又是抑郁癥發(fā)生的高危因素，因此，MUC1可能與COPD并發(fā)抑郁癥有關(guān)。此外，也有理論認(rèn)為 COPD 抑郁是由機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫應(yīng)答失調(diào)等介導(dǎo)的。

3 肺癌并發(fā)抑郁癥及其分子機(jī)制

肺癌是臨床上最為普遍的惡性腫瘤，全球每年約有140萬人死于肺癌,隨著空氣質(zhì)量的下降和吸煙人數(shù)的增多，30年來我國(guó)的肺癌病死率上升了 465%[26]，癌癥病情復(fù)雜、進(jìn)展迅速、轉(zhuǎn)移率高，初期癥狀輕甚至以無癥狀為主，加上大眾防癌意識(shí)淡薄，一旦確診，多數(shù)已為晚期，治愈率極低，素有“談癌色變”之說。肺癌疾病本身的嚴(yán)重性給很多患者造成了嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。此外，癌癥患者不僅要遭受軀體疼痛及放化療帶來的惡心、嘔吐、疲乏、脫發(fā)和貧血等各種不良反應(yīng)，還要承受昂貴的治療費(fèi)用所致的巨大經(jīng)濟(jì)壓力，因此，常常會(huì)出現(xiàn)恐懼、無助、悲觀、絕望等負(fù)性情緒。長(zhǎng)期處于這種情緒壓力下，會(huì)導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。據(jù)國(guó)內(nèi)報(bào)道，肺癌患者抑郁發(fā)生率為39%～55%。MUSTIAN等[27]研究顯示，45%～59%的肺癌患者存在疼痛和軀體癥狀，其通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)影響腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，其中有三分之一的患者存在與心理因素密切相關(guān)的軀體癥狀。

肺癌并發(fā)抑郁癥患者可表現(xiàn)出焦慮的心情(如絕望、偏執(zhí)以及疑病性等神經(jīng)癥狀)、惡劣的心境(如抑郁情緒、興趣喪失、交流溝通障礙等)以及自主神經(jīng)功能紊亂(以睡眠障礙為主)，這可能是器質(zhì)性病變的直接影響，也可能是心理精神疾病的影響。對(duì)于肺癌抑郁的發(fā)病因素，相關(guān)研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但是肺癌抑郁的發(fā)病的細(xì)胞分子機(jī)制卻沒有統(tǒng)一的定論，總體來說，發(fā)病的細(xì)胞分子機(jī)制可以歸為以下4類。

3.1炎性反應(yīng)理論 該理論認(rèn)為在肺癌抑郁的發(fā)生進(jìn)展中，炎癥介質(zhì)起著重大的作用。研究發(fā)現(xiàn)[28]，肺癌并發(fā)抑郁患者血清炎性細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α水平較健康人群升高，且抑郁的嚴(yán)重程度越高，這些炎癥介質(zhì)的水平就越高，證實(shí)了這些炎癥介質(zhì)參與了肺癌抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，并與肺癌并發(fā)抑郁癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

3.2免疫應(yīng)答理論 該理論認(rèn)為機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)主要是以細(xì)胞免疫為主，其中T細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤免疫的中心，且輔助性T細(xì)胞(CD4+)與抑制性T細(xì)胞(CD8+)的水平在一定程度上保持相對(duì)平衡以協(xié)調(diào)機(jī)體的免疫平衡，兩者的比值能夠作為抗腫瘤的免疫調(diào)節(jié)中的重要指標(biāo)[29]。此外，T細(xì)胞亞群CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+細(xì)胞比值及自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后也是密切相關(guān)。腫瘤患者的T細(xì)胞處于受抑制狀態(tài),表現(xiàn)為CD3、CD4細(xì)胞數(shù)量降低,CD8+細(xì)胞數(shù)量增多,CD4+/CD8+比值異常。由此可知，肺癌抑郁患者的機(jī)體免疫應(yīng)答功能失調(diào)。有研究表明，與非抑郁、焦慮肺癌患者相比，抑郁與焦慮肺癌患者免疫力明顯低于非焦慮、抑郁肺癌患者，它能夠減輕機(jī)體對(duì)腫瘤的抵御作用還利于病情的進(jìn)展，從而加重肺癌患者的抑郁情緒，形成惡性循環(huán)。

3.3神經(jīng)源性因子理論 該理論認(rèn)為肺癌刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)一些神經(jīng)源性因子如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)等的過量產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，進(jìn)而誘發(fā)抑郁。研究表明，肺癌患者的血清中NSE水平明顯升高，且其水平與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[30]，而且抑郁癥患者血清中 BDNF水平降低、NSE水平升高。因此，肺癌并發(fā)抑郁的機(jī)制可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中過量的BDNF和NSE等神經(jīng)源性因子有關(guān)。

3.4其他理論 如自主神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂理論，認(rèn)為肺癌患者的機(jī)體調(diào)節(jié)能力降低，一些生理病理的改變超出其調(diào)節(jié)能力，給其他并發(fā)疾病創(chuàng)造了便利條件，如肺癌患者發(fā)生抑郁的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人。脂類物質(zhì)代謝紊亂、單胺類物質(zhì)的過量分泌、各種促凝物質(zhì)和血栓素的釋放、心率改變和血壓水平異常等，其結(jié)果是加重肺癌患者的軀體癥狀，從而導(dǎo)致其抑郁情緒加重。HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)功能紊亂理論認(rèn)為肺癌患者血液中的炎癥因子可導(dǎo)致HPA軸活性增強(qiáng)和SNS興奮，產(chǎn)生過多的神經(jīng)因子，從而影響不良情緒的產(chǎn)生，導(dǎo)致抑郁，而抑郁情緒能夠通過HPA軸促進(jìn)肺癌發(fā)生、發(fā)展。

4 總 結(jié)

呼吸系統(tǒng)主要的疾病，ARDS,COPD和肺癌等，它們并發(fā)抑郁的共同機(jī)制都是呼吸系統(tǒng)細(xì)胞類因子風(fēng)暴和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促炎因子與抗炎因子失衡等引起的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，表現(xiàn)為患者血液中TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥介質(zhì)的水平顯著異常；5′羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌紊亂。此外，ARDS并發(fā)抑郁的分子機(jī)制還與腦缺氧損傷和酸中毒及電解質(zhì)紊亂密切相關(guān)。COPD并發(fā)抑郁的機(jī)制和HPA軸功能障礙是分不開的，HPA軸功能障礙引起ACTH和糖皮質(zhì)激素等通過血腦屏障損傷神經(jīng)組織。肺癌并發(fā)抑郁的機(jī)制主要是肺癌患者由于癌細(xì)胞的侵蝕，機(jī)體的免疫力低下，免疫應(yīng)答嚴(yán)重失調(diào)，各臟器功能障礙等導(dǎo)致的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂、機(jī)體新陳代謝紊亂等綜合因素。

呼吸系統(tǒng)疾病并發(fā)抑郁癥的分子機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，不同疾病涉及的分子機(jī)制不同，除本文提到的機(jī)制以外，還有氧化應(yīng)激反應(yīng)理論，機(jī)體內(nèi)分泌功能障礙等理論。總之，人是一個(gè)有機(jī)整體，呼吸系統(tǒng)的疾病會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的功能，最終表現(xiàn)出來的是各個(gè)系統(tǒng)的綜合癥狀，這就提示臨床醫(yī)生在糾正ARDS患者低氧血癥、改善COPD患者呼吸和減輕肺癌患者疼痛等的同時(shí)，要關(guān)注由此誘發(fā)的抑郁等其他疾病及患者的心理健康問題，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)功能的減退，從而幫助呼吸系統(tǒng)疾病患者降低并發(fā)抑郁癥的可能性，提高生存質(zhì)量。