臨床常態(tài)與新發(fā)感染病原微生物研究進(jìn)展*

孫 陽，饒玉良，林 萍 綜述，盧洪洲 審校

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院關(guān)節(jié)炎研究所，上海 200052；2.上海健康醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院病理微免教研室,上海 201318；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心檢驗科，上海 200030；4.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508)

臨床常態(tài)感染病原微生物是臨床日常醫(yī)療工作中常見的，并隨醫(yī)療周期的變化重復(fù)出現(xiàn)的常見微生物。新發(fā)感染病原微生物包括新發(fā)傳染病(EID)微生物，由新種或新型病原微生物引發(fā)，近年來在國際、國內(nèi)不同地區(qū)涌現(xiàn)出來的非常見病原微生物，再現(xiàn)傳染病(RID)微生物，為近年來因某些原因又重新流行的病原微生物，感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展與病原微生物變化密切相關(guān)。近年來，醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)暴露、常態(tài)院內(nèi)感染日見增多，了解常見感染性疾病的病原，可以加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的自身防護(hù)與感控管理，有效預(yù)防醫(yī)務(wù)人員職業(yè)暴露發(fā)生，減少醫(yī)療風(fēng)險，同時，人類對EID、RID缺乏認(rèn)識，仍沒掌握其防治方法，無天然免疫力，會對身體健康造成嚴(yán)重危害，給社會經(jīng)濟(jì)帶來極大損失，本文就臨床常態(tài)與新發(fā)感染病原微生物做一綜述。

1 引起臨床常態(tài)感染的病原微生物

病原微生物在機(jī)體免疫功能、體內(nèi)微生態(tài)環(huán)境等處于相對正常情況下就可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀和體征,這種感染稱為常態(tài)感染，一般來說，引起常態(tài)感染病原體的致病性較強(qiáng)[1]。人體微生物群是一組微生物的集合體，駐留人體內(nèi)外表面，包括在皮膚、唾液和口腔、結(jié)膜、肺、胃腸道以及泌尿生殖道的所有微生物。引起常態(tài)感染的病原生物包括細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲等。當(dāng)機(jī)體免疫功能及體內(nèi)微生態(tài)環(huán)境發(fā)生變化時，一些病原生物就可致機(jī)體發(fā)生感染病變。

目前臨床常態(tài)感染病原微生物主要為以下幾類。(1)鏈球菌：革蘭陽性化膿性球菌，血清學(xué)上分為20個血清群，對人致病的菌株90%左右屬A群，B、C、D、G群少見，包括化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、咽峽炎鏈球菌等，鏈球菌可引起各種化膿性感染，目前國內(nèi)某些城市、地區(qū)已出現(xiàn)相當(dāng)比例的對青霉素低敏感和耐藥的菌株，CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果(2018)顯示[2]，患兒分離非腦膜炎肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率為2.0%，對紅霉素耐藥率則高達(dá)98.4%，成人患者相似。當(dāng)前臨床上不但發(fā)現(xiàn)耐青霉素的肺炎鏈球菌，亦發(fā)現(xiàn)了耐左氧氟沙星、莫西沙星等氟喹諾酮及β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的菌株，并呈現(xiàn)出多重耐藥態(tài)勢。(2)沙門菌：沙門菌主要是通過糞-口途徑傳播，沙門菌感染后臨床表現(xiàn)多種多樣，以持續(xù)發(fā)熱、全身中毒癥狀為特點，目前出現(xiàn)多重耐藥沙門菌，加替沙星對多重耐藥沙門菌有效。(3)嗜血桿菌：臨床最常見的是流感嗜血桿菌和副流感嗜血桿菌，致病力較強(qiáng)，可引起肺炎、腦膜炎、敗血癥等，近年來在嬰幼兒及成人中的感染率均增加，副流感嗜血桿菌致病力相對較弱，但也可引起免疫功能低下者和老年人呼吸道感染。(4)破傷風(fēng)梭菌：近年來隨著寵物數(shù)量的增加,破傷風(fēng)梭菌對人體的危害日益增大，在缺氧的環(huán)境下，其產(chǎn)生強(qiáng)烈的外毒素致病，病情兇險，病死率極高，注射破傷風(fēng)類毒素有較好的預(yù)防效果，同時有助于病灶的清創(chuàng)和擴(kuò)創(chuàng)，避免無氧傷口的形成，及時注射破傷風(fēng)抗毒素和類毒素，均對預(yù)防破傷風(fēng)具有重要的意義。(5)乙型腦炎病毒：蟲媒傳播流行性乙型腦炎，雖然主要分布于東南亞地區(qū)，但我國部分邊遠(yuǎn)地區(qū)由于醫(yī)療條件限制，兒童受累后病程發(fā)展迅速，感染數(shù)日后出現(xiàn)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，因此應(yīng)引起高度重視。(6)肝炎病毒：其甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型現(xiàn)在均屬常態(tài)感染病毒，疫苗的廣泛接種使得表面抗原攜帶率降低，但肝炎、肝硬化、肝癌發(fā)病數(shù)仍在升高。(7)人乳頭瘤病毒(HPV)：皮膚和黏膜相關(guān)的多為良性乳頭狀瘤，持續(xù)感染HPV16、HPV18與宮頸癌關(guān)系密切，目前致癌機(jī)制仍然不明，有研究認(rèn)為與基因整合及過度表達(dá)相關(guān)[3]，近年來，人們對HPV、宮頸癌和相關(guān)HPV疫苗有新的認(rèn)識和理解[4-5]，全面預(yù)防和積極治療是當(dāng)前國內(nèi)外研究的熱點。(8)流行性感冒病毒：飛沫傳播，臨床表現(xiàn)為全身中毒癥狀的RNA病毒，常呈自限性，但老人、嬰幼兒、患有其他慢性疾病或免疫功能低下者可并發(fā)肺炎且預(yù)后較差，2018年中國疾控中心發(fā)布流感疫情報告顯示，哨點醫(yī)院門急診流感樣病例比例和流感病毒檢測陽性率均高于過去3年同期水平，另外新發(fā)現(xiàn)H5N1、H7N9、H5N6 和H10N8等禽流感病毒在全球或局部地區(qū)不斷出現(xiàn)人感染病例，告臨床需要密切關(guān)注流感全球大暴發(fā)的潛在威脅，是常態(tài)感染與EID的防控重點[6-7]。(9)真菌：廣泛存在于土壤、腐爛植物或水果等食品中，與人密切接觸的致病性真菌，主要包括白色念珠菌、新型隱球菌、申克孢子絲菌、巴西副球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌和芽生菌等，機(jī)體免疫功能變化、抵抗力低下、進(jìn)入體內(nèi)真菌孢子數(shù)量較多時，可出現(xiàn)感染癥狀,如人類免疫缺陷病毒(HIV)患者伴真菌感染非常普遍且難以治療。(10)其他引發(fā)常態(tài)感染病原體，如衣原體、支原體、立克次體和螺旋體等，可引起多系統(tǒng)疾病，主要包括咽炎、氣管及支氣管炎和間質(zhì)性肺炎，臨床沙眼，包涵體結(jié)膜炎、性病淋巴肉芽腫、梅毒及女性生殖道感染，流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱等，感染癥狀通常相對較輕，有時臨床表現(xiàn)不典型。

2 引起新發(fā)臨床感染的病原微生物

隨著全球運(yùn)輸業(yè)的飛速發(fā)展，國際化進(jìn)程的逐步提高，新發(fā)臨床感染性疾病對人類的威脅越來越大，其一為EID，其二為RID，EID病原體越來越受到國際社會的關(guān)注，EID和RID對我國的影響也日益擴(kuò)大，并處在動態(tài)變化過程中，其中70%以上的EID源自動物或媒介生物[8-9]。

目前EID中廣受關(guān)注的有以下一些。(1)H7N9禽流感病毒:2013年3月，我國上海和安徽兩地先后出現(xiàn)感染H7N9禽流感死亡病例，為全球首次發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感病毒，2013年11月已被納入法定乙類傳染病監(jiān)測報告系統(tǒng)，自2013年出現(xiàn)以來，每年均有感染疫情在不同地域、不同規(guī)模的暴發(fā)，至2017年底已報道1 567例H7N9感染病例，并造成615人死亡，病死率達(dá)39.2%，2018年為散在暴發(fā)[10]。(2)中東呼吸綜合征(MERS):2012年9月疫情首次在中東暴發(fā)，冠狀病毒為MERS病原體，全球有837例實驗室確診病例，其中291例死亡，2015年我國廣東省確診了首例MERS輸入性病例，病例源自韓國，引起國內(nèi)極大關(guān)注[11-12]。至2018年3月全球有27個國家和地區(qū)共報告2 189例實驗室確診病例，其中死亡病例上升到782例，應(yīng)給予高度關(guān)注。(3)嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS):2003年3月16日WHO將首次在我國出現(xiàn)的非典型肺炎定義為嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，全球首例在我國廣東省，經(jīng)過全球9個國家13個網(wǎng)絡(luò)實驗室的科學(xué)家從病毒形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、血清學(xué)及動物實驗等多方面研究，已經(jīng)確認(rèn)SARS的病原體是一種新的冠狀病毒，并將其命名為SARS冠狀病毒,至今全球累計報告8 723例，死亡775例，病死率為9.6%[13]。(4)發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(SFTSV):引起的疾病被稱為發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)，我國自2009年發(fā)現(xiàn)首例SFTS病例以來，共有13個地區(qū)報告了571例SFTS確診病例，并且每年均有報告和死亡病例發(fā)生，流行高峰為每年的5～7月，發(fā)病與蜱蟲高密度活動相關(guān)[9]。(5)裂谷熱(RVF)：是急性、烈性傳染病，病原學(xué)裂谷熱病毒屬于布尼亞病毒科，白蛉熱病毒屬，有囊膜，呈球形，病毒粒子大小為90～110 nm，基因組由3個節(jié)段的負(fù)鏈RNA組成，該病毒可由多種蚊媒傳播，2016年7月，我國發(fā)現(xiàn)首例輸人性RVF患者，提示該疫情傳入我國的風(fēng)險已非常大[14-15]。(6)西尼羅熱(WNF):由西尼羅病毒(WNV)引起，人獸共患傳染病，蚊媒、鳥類傳播,腦炎或腦膜炎為主要臨床癥狀，可導(dǎo)致死亡[15]。

RID中目前廣受關(guān)注的有以下一些。(1)HIV感染，2018年3月1日國家衛(wèi)計委發(fā)布獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)疫情報告顯示，當(dāng)年死亡已達(dá)30 718例，HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，發(fā)病機(jī)制主要是HIV病毒攻擊CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能缺陷，研制預(yù)防HIV感染的有效疫苗有重要的指導(dǎo)意義[16-18]。(2)腸道病毒：最近幾年腸道病毒引起的流行很普遍，尤其是手足口病(HFMD)這幾年呈高發(fā)態(tài)勢。腸道病毒顆粒小，呈20面體，直徑24～30 nm，不含類脂體﹐核心有單鏈核糖核酸，耐乙醚和其他脂溶劑，耐酸，對各種抗菌藥物、抗病毒藥、去污劑有抵抗作用，HFMD約85%由柯薩奇病毒A16型和腸道病毒71型所致[19]。(3)埃博拉病毒：引起人類和靈長類動物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，病死率在50%～90%，致死原因主要為中風(fēng)、心肌梗死、低血容量休克或多發(fā)性器官衰竭，埃博拉病毒具有較強(qiáng)抵抗力，在污染的床單、衣服等干燥環(huán)境下存活幾小時仍具有感染性，在液體或低溫情況下存活時間更長，此病毒潛伏期可達(dá)2～21 d，但通常只有5～10 d，2014年非洲暴發(fā)此病毒疫情為有記錄以來最嚴(yán)重的疫情,但近幾年在非洲仍有中、小規(guī)模的暴發(fā)[20]。(4)諾卡菌:革蘭陽性菌，著色不均，形態(tài)與放線菌屬相似，但菌絲末端不膨大，有弱抗酸性，僅用1%鹽酸乙醇延長脫色時間即可變?yōu)榭顾彡幮裕瑧{借此特點可與結(jié)核分枝桿菌相鑒別，主要由呼吸道或創(chuàng)口侵入機(jī)體，引起化膿性感染，尤其是抵抗力下降，如白血病或AIDS的CD4+T細(xì)胞缺陷者，腫瘤患者及器官移植患者長期使用免疫抑制劑者極易感染，此菌侵入肺部，引起肺炎、肺膿腫，慢性者類似肺結(jié)核、肺真菌病，也易通過血行播散，引起腦膜炎與腦膿腫。(5)柯克斯體:不明原因發(fā)熱Q熱的病原體，革蘭染色陰性短桿或球桿狀，傳染源主要是患病家畜，由接觸或呼吸道(氣溶膠)感染人，Q熱的癥狀類似流感或原發(fā)性非典型肺炎，輕者可自愈，重癥病例如并發(fā)肝炎、心內(nèi)膜炎，病后有一定免疫力，且以細(xì)胞免疫為主[21]。(6) 寨卡病毒(ZIKV)：黃病毒屬，基因組為單正鏈RNA。ZIKV主要通過蚊媒傳播，絕大多數(shù)感染者無癥狀，但孕婦感染后可能會導(dǎo)致胎兒小腦畸形甚至死亡，目前尚未有針對ZIKV的特異性治療方法或疫苗，最佳預(yù)防方式是采取保護(hù)措施，避免蚊蟲叮咬[22-24]。(7)EB病毒：EBV為雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒γ亞科，EBV在成人中的感染率超過95%。慢性活動性EB病毒感染是一種幾乎涉及全身各個器官損傷、主要表現(xiàn)為慢性及反復(fù)傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀,治療困難,預(yù)后較差，目前國內(nèi)外通過造血干細(xì)胞移植、輸注EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等進(jìn)行治療，取得了一定進(jìn)展[25-26]。(8)蠊纓滴蟲:蠊纓滴蟲是一種寄生于白蟻、蟑螂(包括森林樹木中的蟑螂)腸道的單細(xì)胞原蟲，20世紀(jì)末,國內(nèi)陸續(xù)有從人呼吸道檢出蠊纓滴蟲的報道,近年來該類病例報道明顯增多，常用抗菌藥物治療無效,是人們尚未完全認(rèn)識的一種新發(fā)的機(jī)會性感染寄生蟲病[27]。

臨床常態(tài)與新發(fā)感染病無論是EID還是RID：病原體的宿主種類呈多樣性，傳播途徑多樣，感染方式復(fù)雜多變，傳播范圍廣，人類普遍易感，早期發(fā)現(xiàn)與診斷較為困難，缺乏特異性的治療與預(yù)防方法，因此需要引起臨床極大關(guān)注。