原發(fā)性肝癌發(fā)病機(jī)制和治療的最新進(jìn)展

張鷺 江建寧

近20年，在原發(fā)性肝癌(HCC)的發(fā)病機(jī)制、早期發(fā)現(xiàn)、診斷、分期、治療等方面的認(rèn)識已有顯著提高。首先，HBV/HCV感染與HCC發(fā)生的直接相關(guān)性已經(jīng)被認(rèn)識。在預(yù)防和監(jiān)測方面，已經(jīng)確定普及乙肝疫苗接種、超聲監(jiān)測(包括/不包括甲胎蛋白檢測)可為有風(fēng)險(xiǎn)的患者提供臨床益處?；跓o損成像的HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)已于2001年確立。在HCC的發(fā)病機(jī)制方面，自從P53突變首次被發(fā)現(xiàn)以來，伴隨著近年來突變領(lǐng)域和分子詳細(xì)類別的確定，已有重大進(jìn)展。在疾病分期方面，奧田(Okuda)11分期方法已于1999年被主要用于西方國家的巴塞羅那(BCLC)分期方法取代，香港分期方法則在近年來主要在亞洲使用。就治療方面而言，1996—2001年發(fā)生了重大進(jìn)步，確定外科切除術(shù)、移植手術(shù)、局部消融術(shù)的適應(yīng)征，2002—2003年則把化療栓塞確立為標(biāo)準(zhǔn)治療手段。對局部治療反應(yīng)的評估最初采用歐洲肝臟病學(xué)會(EASL)標(biāo)準(zhǔn)，最近采用實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)/改良實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)。在晚期HCC的治療方面，索拉非尼成為HCC治療中第一個有效的系統(tǒng)性分子靶向藥物，證實(shí)數(shù)個酪氨酸激酶抑制劑(樂伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗)可產(chǎn)生臨床受益，免疫檢查點(diǎn)分子也可以作為腫瘤免疫治療或聯(lián)合治療的藥物靶點(diǎn)。聯(lián)合用藥策略(阿特珠單抗加貝伐單抗)正成為未來幾年的新金標(biāo)準(zhǔn)。與此同時，對肝內(nèi)膽管癌(ICCA)發(fā)病機(jī)制、診斷和治療的了解也取得了重大進(jìn)展，首部ICCA診治指南也已問世。一線全身化療(吉西他濱和順鉑)和輔助化療(卡培他濱)已建立實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)。由于一些重要的分子驅(qū)動(FGFR2融合，IDH1突變)的發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中有著肯定療效的藥物，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[1]。

一、HCC的發(fā)病機(jī)制

上世紀(jì)80、90年代，對HCC發(fā)病機(jī)制研究的主要進(jìn)展有：(1)發(fā)現(xiàn)P53突變是導(dǎo)致肝癌的關(guān)鍵驅(qū)動基因，黃曲霉毒素B1(AFB1)與HCC密切相關(guān)。(2)詳細(xì)解析乙型肝炎病毒的致癌作用，例如插入誘變突變。(3)轉(zhuǎn)基因小鼠模型在HCC發(fā)生、發(fā)展的研究中得到廣泛應(yīng)用[2-4]。

在近10多年里，新一代測序技術(shù)的突破，研究者對HCC分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識有了顯著提高。來自全外顯子組和全基因組測序的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)肝癌發(fā)生過程中涉及的主要通路包括： P53細(xì)胞周期信號通路、WNT/β-catenin、表觀遺傳修飾、氧化應(yīng)激信號通路、PI3K/AKT/MTOR 和RAS/RAF/MAPK通路。這些通路均為肝癌發(fā)生過程中重要的調(diào)控通路[5]。這些新數(shù)據(jù)幫助我們理解了HCC基因改變和轉(zhuǎn)錄改變之間的聯(lián)系，以及確定HCC亞組的臨床和病例特征。

最近的研究表明，微生物群在腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。微生物群在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用、與抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)系，以及與包括細(xì)胞毒性化療和免疫療法的全身治療反應(yīng)的關(guān)系，近年來已在包括HCC在內(nèi)的癌癥中得到描述。Schwabe等[6]強(qiáng)調(diào)微生物群在HCC發(fā)生、發(fā)展中的作用，并將其作為一個潛在治療靶點(diǎn)。

動物模型作為重要的研究手段，在HCC發(fā)生、發(fā)展機(jī)制研究中發(fā)揮了不可或缺的作用。其中臨床前模型是一個了解肝癌的發(fā)病機(jī)制和測試針對免疫系統(tǒng)和信號通路的新藥的有用工具。這些模型能再現(xiàn)人類HCC并識別對治療原發(fā)性肝癌可能有用的新藥[7]。

二、HCC的流行病學(xué)和監(jiān)測的新動向

在過去的數(shù)十年里HCC流行病學(xué)發(fā)生了重要轉(zhuǎn)變。HCC最初主要?dú)w因于慢性HBV和HCV 感染人群。但現(xiàn)在隨著HBV疫苗的在全球各國的普遍應(yīng)用，及小分子直接抗病毒藥物的問世，HCV 感染治愈率明顯提高， HBV、HCV相關(guān)肝癌正逐漸減少。而由于現(xiàn)階段人們生活水平的改善以及飲食習(xí)慣的改變，肥胖、糖尿病、代謝綜合征和酒精性肝硬化等逐漸上升為全球性的健康問題，與之相關(guān)的HCC的發(fā)病率也日益成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)[8]。

而肝癌流行病學(xué)的變化會對腫瘤的監(jiān)測策略產(chǎn)生影響。最常用的監(jiān)測是血清生物標(biāo)志物、B超、瞬時彈性成像技術(shù)、CT和MRI。Singal等[9]發(fā)現(xiàn)AFP是診斷HCC的血清生物標(biāo)志物，多年來運(yùn)用廣泛，但其在小HCC和早期HCC中不敏感。目前已報(bào)道數(shù)種肝癌生物標(biāo)志物，但很少有新的生物標(biāo)志物在臨床實(shí)踐中有價值。改善診斷性能的最合理策略可能是將AFP與HCC的其他生物標(biāo)志物組合使用。AFP與另一種臨床上使用的HCC生物標(biāo)志物-γ-羧基凝血酶原(DCP)的組合可提高敏感性，在一定程度上改善原發(fā)性肝癌實(shí)驗(yàn)室診斷的現(xiàn)狀，但對于早期HCC診斷的改善不顯著[10]。血清GP73在肝硬化階段存在普遍的異常升高，不推薦應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷[11]。

常用于監(jiān)測篩查肝癌的影像學(xué)檢查手段包括B超、CT和MRI。B 超方便快捷、費(fèi)用低等優(yōu)勢使其成為HCC診斷中最常用的檢查手段。多項(xiàng)指南均建議，對直徑<1 cm的肝臟結(jié)節(jié)，應(yīng)每3～6個月復(fù)查1次B 超。超聲影像聯(lián)合肝癌腫瘤標(biāo)記物在早期肝癌篩查監(jiān)測中具有重要意義。肝癌腫瘤標(biāo)記物特別是AFP能夠?qū)超篩查HCC形成一個有效的補(bǔ)充，特別在早期HCC篩查方面更具優(yōu)勢[12]。

CT掃描可使HCC的診斷具有高度的可信度，歐美各大學(xué)會指南均把CT作為肝癌的常規(guī)檢查之一。CT診斷肝癌的敏感度和特異度分別為71%和87%，并且腫瘤直徑>2 cm的診斷準(zhǔn)確度明顯增高。

MRI對肝癌的診斷優(yōu)于CT，MRI可用于發(fā)現(xiàn)其他檢查手段無法顯示的病變。它與CT或B超相比，10%～17%的非肝硬化HCC和36%的分化良好的HCC中存在細(xì)胞內(nèi)脂肪積累，在MRI更容易檢測，這意味著診斷非肝硬化肝臟中的HCC具有較高可信度。但其不足之處在于，對<1 cm 的肝癌病灶顯示效果不理想。

三、HCC的治療

(一)HCC的切除術(shù)和移植術(shù) 手術(shù)切除是保留患者肝功能的主要治療方法。肝功能儲備不足導(dǎo)致在肝硬化情況下肝部分切除成為禁忌。然而，肝硬化被認(rèn)為是肝切除術(shù)的幾乎絕對禁忌證的時代已經(jīng)過去了。臨床上常用15 min滯留率(ICG-R15)評估衡量患者所能耐受的肝切除體積，其對肝硬化患者肝切除的預(yù)后判斷價值已得到證實(shí)。綜合應(yīng)用肝實(shí)質(zhì)病變、Child-Pugh評分和ICG-R15三個參數(shù)對肝儲備功能進(jìn)行分級量化評估，可為定量化安全肝切除提供決策依據(jù)。對于肝硬化患者，Child-Pugh C級為肝切除手術(shù)禁忌證，Child-Pugh B級只能行腫瘤切除術(shù)，Child-Pugh A級可允許部分肝實(shí)質(zhì)切除，其能耐受的肝實(shí)質(zhì)切除體積可進(jìn)一步依據(jù)ICG-R15結(jié)果作出精確判斷[13]。

與傳統(tǒng)的開腹切除術(shù)相比，腹腔鏡肝切除術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)中出血量小等特點(diǎn)。腹腔鏡肝切除術(shù)已經(jīng)是原發(fā)性肝癌的常規(guī)治療方法。

肝移植術(shù)是肝癌的根治性治療方法。與腹腔鏡手術(shù)相關(guān)的、較低的并發(fā)癥發(fā)病率以及基于未來肝剩余體積和質(zhì)量、門脈高壓程度、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的個體化的預(yù)測已經(jīng)改變了在HCC治療規(guī)范中對外科手術(shù)的考量[14,15]。沿著這樣的思路，盡管活體捐贈消除了獲取器官的障礙，移植獲益的觀念是肝移植多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論的核心[16]。

(二)HCC的局部治療 在HCC治療領(lǐng)域的另一個重大改變在于局部治療的作用，特別是經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)。依據(jù)BCLC分期，中期肝細(xì)胞癌(BCLC B期)首選TACE治療，對TACE進(jìn)展的患者可采用系統(tǒng)治療。然而目前并不確定，若疾病進(jìn)展，哪些患者會從再次TACE獲益，而哪些需要改用全身治療。AFP升高(>400)、癌栓以及6個月內(nèi)需要3次或3次以上TACE治療似乎是接受TACE患者中位總生存期較短的獨(dú)立預(yù)測因素。預(yù)后不良的患者往往具有更強(qiáng)的HCC侵襲性，盡早開始全身治療可能對這些患者有益[17]。

越來越多的證據(jù)表明，標(biāo)準(zhǔn)治療方式TACE并不適合所有中期HCC患者，廣泛主張細(xì)化中期患者群實(shí)施個體化綜合治療。多模式治療的初衷在于利用兩種或多種現(xiàn)有治療方式疊加效應(yīng)，使患者獲得更多的生存獲益。目前，多模式治療的組合方式多種多樣，包括TACE聯(lián)合消融(RFA、MWA等)治療、TACE聯(lián)合放射治療、TACE聯(lián)合手術(shù)切除、TACE聯(lián)合全身治療等，對于中期HCC患者，目前多數(shù)聯(lián)合治療方式包含TACE。TACE引起的局部缺血會導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)及內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的上調(diào)，理論上TACE聯(lián)合索拉非尼治療具有顯著的疊加效應(yīng)[18]。目前國內(nèi)外已有多個團(tuán)隊(duì)對此展開探索。

在評估治療的反應(yīng)方面，改良實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)的提出是為了使實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)適應(yīng)HCC的特殊性[19]。這個提案旨在克服在局部和全身治療后測量腫瘤縮減時RECIST的一些局限性，同時也改善用傳統(tǒng)的RECIST 1.1可能誤判的疾病進(jìn)展評估，因?yàn)榕R床事件是與慢性肝臟疾病的自然進(jìn)展相關(guān)的。自mRECIST被收納入HCC管理的臨床實(shí)踐指南以來，一直發(fā)揮著它的作用。如今，mRECIST已成為HCC早期/中期測量放射終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)工具。mRECIST已經(jīng)被證實(shí)在分子療法治療的腫瘤中可獲取更高的客觀反應(yīng)率，這些反應(yīng)已經(jīng)證實(shí)與更好的存活是獨(dú)立相關(guān)的[20]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是除了絡(luò)氨酸激酶抑制劑之外，第一批被批準(zhǔn)用于HCC治療的藥物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被多個臨床研究證實(shí)對晚期肝癌具有明顯的抗腫瘤作用，能夠有效改善晚期肝癌患者的生存[21]。近來，抗PD-L1抗體阿特朱單抗與抗血管生成藥物貝伐單抗的聯(lián)合應(yīng)用首次被證實(shí)可以提高索拉非尼的效果[22]。因此，毫無疑問地，無論是單獨(dú)還是聯(lián)合治療，免疫療法將成為HCC全身療法中的一種。盡管從總體上來說，免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐受良好，但它們能夠提高T細(xì)胞的活性，也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至危及生命的毒性[23]。HCC患者常有晚期慢性肝臟疾病，其毒性作用的處理不同于其他腫瘤患者，更具有挑戰(zhàn)性。

在經(jīng)過近10年的與藥物治療晚期HCC的隨機(jī)試驗(yàn)的陰性結(jié)果作斗爭之后，過去3年出現(xiàn)的新數(shù)據(jù)改變了臨床治療HCC的局面，促進(jìn)了創(chuàng)新藥物以及聯(lián)合治療策略的發(fā)展。Faivre等綜合地概述了晚期肝癌現(xiàn)有的已獲批的靶向治療，包括一線的索拉非尼和樂伐替尼，以及二線的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗[24]。Faivre等主張?zhí)剿餍碌闹委煱悬c(diǎn)(免疫檢查點(diǎn)、轉(zhuǎn)化生長因子-β、絡(luò)氨酸蛋白激酶-MET、成纖維細(xì)胞生長因子)和采用聯(lián)合療法，以跳出固有思維模式。針對程序性細(xì)胞死亡-1(PD-1)通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成療法，已經(jīng)成為HCC聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)的主流[24]。

發(fā)病率日益升高的ICCA是一種高致死率的肝膽管腫瘤。ICCA預(yù)后差，隨著對ICCA生物學(xué)特性和預(yù)后規(guī)律的深入認(rèn)識，近年來ICCA的外科治療策略和技術(shù)方法有了較大進(jìn)步，遠(yuǎn)期療效也有一定改善。ICCA準(zhǔn)確的臨床診斷、R0切除、術(shù)中區(qū)域性淋巴結(jié)清掃、術(shù)后有效的輔助治療，以及復(fù)發(fā)性ICCA的再切除和多學(xué)科治療，是目前提高該病總體療效的主要途徑[25]。使用卡培他濱6個月進(jìn)行輔助性化療被推薦用于高危的患者(多病灶、大病灶、陽性淋巴結(jié)或者R1切除)[26]。近來的回顧性研究顯示，對于不能采取切除術(shù)的極早期ICCA (≤2 cm)，肝移植術(shù)可能是一個治療選擇，而對于局部晚期ICCA，新輔助療法聯(lián)合肝移植術(shù)也可能是一個選擇。

ICCA對化療敏感。Kelley等[27]在2010年報(bào)道一線的晚期ICCA化療標(biāo)準(zhǔn)藥物為吉西他濱和順鉑。與HCC相比，ICCA已發(fā)現(xiàn)有多個可靶向的基因異常,最常見的靶突變是FGFR2融合和IDH1突變[28]。目前，在藥理學(xué)方面，把這些腫瘤形成因素作為靶點(diǎn)的臨床資料正趨于成熟。FGFR2抑制劑的Ⅱ期試驗(yàn)陽性結(jié)果已經(jīng)被報(bào)道[29]，IDH1抑制劑的Ⅲ期試驗(yàn)報(bào)道了無進(jìn)展生存期觀察指標(biāo)獲得陽性的結(jié)果[30]。同時，免疫療法的作用已經(jīng)被認(rèn)識，成為積極研究的領(lǐng)域。

本文介紹了原發(fā)性肝癌醫(yī)學(xué)史上的重要進(jìn)展，綜述了關(guān)于肝癌發(fā)病機(jī)制和治療方面的主要新進(jìn)展及最前沿的信息，希望能為治療和研究原發(fā)性肝癌的醫(yī)生和研究者帶來幫助。