圍絕經(jīng)期女性代謝綜合征的相關(guān)研究進(jìn)展

黃志英，丁巖

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）以往被稱(chēng)為胰島素抵抗綜合征（簡(jiǎn)稱(chēng)X綜合征），于1983年由Reaven首次提出[1]，是心血管疾?。╟ardiovasular disease，CVD）和糖尿病相關(guān)危險(xiǎn)因素的復(fù)合體。這些因素包括胰島素抵抗、血壓升高、三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c） 水平降低以及肥胖（尤其是腹型肥胖），它們會(huì)增加CVD和2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

圍絕經(jīng)期是指婦女從出現(xiàn)明顯月經(jīng)失調(diào)到絕經(jīng)后1年的時(shí)期，其開(kāi)始的平均年齡為47.5歲[2]。圍絕經(jīng)期是每個(gè)女性必經(jīng)的生理階段，此階段女性體內(nèi)性激素水平發(fā)生改變，影響MS的發(fā)生率和嚴(yán)重程度?，F(xiàn)就圍絕經(jīng)期女性性激素與MS的關(guān)系及MS的流行概況、治療和管理等進(jìn)行綜述，加深臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和重視。

1 女性性激素與MS的關(guān)系

1.1 雌激素與MS的關(guān)系 雌激素是女性體內(nèi)一種重要的激素，卵巢的顆粒細(xì)胞是生成雌激素的主要功能細(xì)胞。雌激素可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，增加血管內(nèi)皮一氧化氮和前列腺素的合成[3]。其還可以調(diào)節(jié)脂蛋白α（LP-α）的合成，人體肝臟合成的LP-α主要功能是阻斷纖溶酶原的激活和纖維蛋白的降解，防止血管內(nèi)血液凝塊的溶解，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；而雌激素可以降低LP-α水平，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的早期形成[4]。雌激素還能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并增強(qiáng)葡萄糖促進(jìn)胰島素釋放的反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)血糖變化。圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)性激素水平發(fā)生改變，雌激素水平開(kāi)始下降，由于雌激素的保護(hù)作用減弱，容易導(dǎo)致血糖和血脂代謝紊亂，增加了其患CVD和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。Stubbins等[5]和Litwak等[6]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，雌二醇在一定程度上可以阻止高脂肪喂養(yǎng)小鼠的脂肪堆積。Zhao等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，該研究納入了美國(guó)2 834名參與動(dòng)脈粥樣硬化的多種族研究（MESA）的絕經(jīng)后婦女，分析其性激素水平與CVD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后雌二醇水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。朱旖等[8]的病例-對(duì)照研究顯示低雌激素水平增加了絕經(jīng)后婦女患CVD和MS的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 雌激素受體（ER）與MS的關(guān)系 雌激素的作用機(jī)制是通過(guò)游離型的甾體與靶細(xì)胞內(nèi)特異性受體結(jié)合，使后者在空間結(jié)構(gòu)上發(fā)生構(gòu)象變化，成為有活性的分子，再與其特定基因上的應(yīng)答元件結(jié)合，從而發(fā)揮激活或抑制基因表達(dá)的調(diào)控作用。人類(lèi)激活蛋白1（AP-1）位點(diǎn)上存在與 ERα（又稱(chēng) ESR1）和 ERβ（又稱(chēng)ESR2）結(jié)合的不同受體配基，ESR1與雌二醇結(jié)合后可促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄活性，而ESR2與雌二醇結(jié)合則抑制基因轉(zhuǎn)錄。2種ER亞型對(duì)基因轉(zhuǎn)錄呈現(xiàn)不同的作用，因此其在體內(nèi)各器官的分布和功能也不盡相同。ESR1和ESR2由2個(gè)不同的基因編碼，ESR1位于7號(hào)染色體，ESR2位于14號(hào)染色體。Ku′zbicka等[9]對(duì)波蘭136名47～80歲絕經(jīng)后婦女ER基因多態(tài)性分析，ESR1有rs2234693、rs6902771和rs7774230 3種多態(tài)性，在rs2234693多態(tài)性位點(diǎn)存在T等位基因以及在rs6902771和rs7774230多態(tài)性位點(diǎn)存在C等位基因與絕經(jīng)后婦女發(fā)生MS相關(guān)；ESR2 rs3020449多態(tài)性位點(diǎn)存在C等位基因與絕經(jīng)后婦女發(fā)生MS無(wú)關(guān)。Zhao等[10]對(duì)304名46～71歲中國(guó)絕經(jīng)后婦女的基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，ESR1 Xbal多態(tài)性的G等位基因和Xbal-Pvull的單倍型A-T和G-C與MS相關(guān)，攜帶Xbal G等位基因的患者與MS的某些成分相關(guān)，特別是肥胖和糖脂代謝。而ESR2 Rsal和ESR2 Alul多態(tài)性與中國(guó)女性的MS無(wú)關(guān)。以上研究均表明ER的基因多態(tài)性在MS形成過(guò)程中發(fā)揮一定的作用，可以進(jìn)一步研究其具體機(jī)制，從基因水平探索延緩或抑制MS發(fā)生和發(fā)展的方法。

1.3 雄激素與MS的關(guān)系 女性體內(nèi)的雄激素25%來(lái)源于卵巢，25%來(lái)源于腎上腺，50%來(lái)源于外周組織。雄激素包括睪酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮和雄酮4種主要形式。雄激素可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)脂肪組織的分布和組成百分比，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。生物活性最高的是睪酮，其15%來(lái)源于腎上腺，25%來(lái)源于卵巢，50%～60%由外周組織雄烯二酮轉(zhuǎn)化而來(lái)。自然絕經(jīng)女性雄烯二酮生成減少，其轉(zhuǎn)化為睪酮也相應(yīng)減少。然而絕經(jīng)后婦女卵巢顆粒細(xì)胞芳香化酶活性降低，雌激素生成減少，導(dǎo)致黃體生成激素升高，卵泡膜細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和門(mén)細(xì)胞增生，仍分泌睪酮[2]。因此絕經(jīng)后女性睪酮減少不明顯。同時(shí)由于絕經(jīng)后女性雌激素分泌減少，使肝臟生成性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）減少，導(dǎo)致游離睪酮輕度上升。近年來(lái)，雄激素在圍絕經(jīng)期女性中的作用逐漸引起人們的關(guān)注。郭志琴[11]對(duì)北京地區(qū)大于55歲絕經(jīng)后女性的研究發(fā)現(xiàn)，MS組的總睪酮水平顯著高于健康對(duì)照組。Janssen等[12]對(duì)949名美國(guó)婦女進(jìn)行為期9年的縱向隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)早期，MS的患病率顯著增加，游離睪酮每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，MS的患病率增加10%?？刂颇挲g和心血管（吸煙、肥胖）等危險(xiǎn)因素后，游離睪酮可以作為預(yù)測(cè)MS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而，雄激素是否為MS的決定因素以及不同形式的雄激素在MS中的作用尚無(wú)定論。目前認(rèn)為絕經(jīng)后游離睪酮的升高可能是MS的危險(xiǎn)因素，還需要進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究來(lái)證實(shí)雄激素在MS發(fā)生和發(fā)展中的作用。

2 甲狀腺功能與MS的關(guān)系

圍絕經(jīng)期女性隨著年齡的增加，甲狀腺攝碘減少，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）合成減少，同時(shí)FT4的分解代謝降低，反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）水平呈上升趨勢(shì)，促甲狀腺激素（TSH）呈輕度升高趨勢(shì)。甲狀腺功能減退引起的相關(guān)疾病也隨年齡增長(zhǎng)而增加，尤其見(jiàn)于絕經(jīng)后女性[13]。甲狀腺功能減退可引起肥胖、全身血管阻力增加、心臟收縮功能下降和血脂異常[14]。甲狀腺疾病可能和圍絕經(jīng)期癥狀同時(shí)出現(xiàn)，如潮熱、出汗、心悸、失眠、易怒和情緒波動(dòng)也可出現(xiàn)在甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，體質(zhì)量增加、便秘、皮膚萎縮也可出現(xiàn)在甲狀腺功能減退的患者。這可能也會(huì)影響臨床醫(yī)生對(duì)婦女圍絕經(jīng)期綜合征的鑒別診斷，因此圍絕經(jīng)期也應(yīng)該進(jìn)行甲狀腺疾病的常規(guī)篩查。及時(shí)對(duì)甲狀腺疾病進(jìn)行診治，可能會(huì)減少?lài)^經(jīng)期婦女MS的發(fā)生和嚴(yán)重程度。

3 圍絕經(jīng)期MS的流行概況

目前認(rèn)為，MS是在多種基因遺傳背景上不同環(huán)境因素作用下發(fā)生的。Hallajzadeh等[15]Meta分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)后婦女合并MS的全球總體患病率為37.17%。近年來(lái)，人們對(duì)于絕經(jīng)后女性MS的研究較多。Marchi等[16]研究對(duì)巴西南部地區(qū)的958名40～65歲婦女的病例資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)9.4%的絕經(jīng)前婦女和22.2%的絕經(jīng)后婦女患有MS，絕經(jīng)后婦女中MS的發(fā)生率高于絕經(jīng)前婦女（RR=2.75），提示絕經(jīng)狀態(tài)影響女性MS的發(fā)生率。Gurka等[17]對(duì)1 470名來(lái)自美國(guó)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究隊(duì)列婦女的數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)線(xiàn)性混合模型評(píng)估絕經(jīng)狀態(tài)對(duì)MS的影響，發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期時(shí)期和種族的不同影響MS發(fā)生的嚴(yán)重程度，黑人女性絕經(jīng)后的MS程度較輕。Rodrigues等[18]對(duì)640名40～65歲女性的橫斷面研究顯示，MS的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加（絕經(jīng)前患病率為45.7%，圍絕經(jīng)期為56.3%，絕經(jīng)后為57.5%）。Goh等[19]對(duì)1 326名婦女的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖的圍絕經(jīng)期女性更易患MS，提示腰圍影響MS的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)研究顯示，正常體質(zhì)量的腹型肥胖與MS的發(fā)病率密切相關(guān)[20]。于建星[21]對(duì)吉林省9個(gè)市共16 412名常住居民的大樣本調(diào)查研究表明，腹型肥胖對(duì)MS的影響更大。因此高體質(zhì)量指數(shù)、腰圍與MS密切相關(guān)。

目前MS的發(fā)病機(jī)制仍不明確，其發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，包括遺傳因素和社會(huì)環(huán)境因素。Park等[22]研究納入1 214名40歲以上韓國(guó)女性發(fā)現(xiàn)生殖周期（從月經(jīng)初潮到絕經(jīng)）與MS患病率呈正相關(guān)。韓國(guó)國(guó)民健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查對(duì)4 098名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)次數(shù)越多的婦女患MS的風(fēng)險(xiǎn)越高，生產(chǎn)次數(shù)與MS的發(fā)生呈正相關(guān)[23]。也有學(xué)者認(rèn)為，MS的發(fā)生與維生素D的水平有關(guān)。Srimani等[24]對(duì)222名印度農(nóng)村地區(qū)絕經(jīng)后婦女的研究表明，維生素D水平與血糖水平呈負(fù)相關(guān)，維生素D的缺乏和不足是圍絕經(jīng)期女性發(fā)生MS的潛在危險(xiǎn)因素。Giovinazzo等[25]和Schmitt等[26]的研究也表明，維生素D在CVD中具有保護(hù)作用。由于人體的脂肪分布存在性別差異，因此MS的發(fā)生率在男、女性別人群中也存在很大差異[27-28]。

4 圍絕經(jīng)期MS的治療和管理

MS是由社會(huì)環(huán)境因素、遺傳因素、生理性衰老等多種因素共同引起的。女性在圍絕經(jīng)期性激素的變化會(huì)對(duì)MS的各個(gè)組分（肥胖、血糖、血脂）產(chǎn)生明顯的影響，有必要針對(duì)女性性激素水平進(jìn)行干預(yù)[29]。阮祥燕等[30]對(duì)北京地區(qū)121名自然絕經(jīng)婦女給予6個(gè)月的激素治療和生活方式干預(yù)方案進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)激素治療和個(gè)體化生活方式干預(yù)均能降低絕經(jīng)婦女MS的發(fā)生率，有效防治MS發(fā)生、發(fā)展。近年來(lái)，提倡在女性圍絕經(jīng)期給予絕經(jīng)激素治療（menopausal hormone therapy，MHT），以緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀?！督^經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國(guó)指南》中指出，在絕經(jīng)早期科學(xué)地應(yīng)用MHT可以有效預(yù)防老年慢性疾病的發(fā)生，雌激素治療可以減少2型糖尿病的發(fā)生率，但不提倡MHT僅用于預(yù)防2型糖尿病和冠心病[31]。Lovre等[32]研究也認(rèn)為雌激素缺乏可導(dǎo)致代謝紊亂。盡管MHT對(duì)MS各組分均有益，但MHT尚未被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于預(yù)防絕經(jīng)后代謝功能障礙。Zhu等[33]研究表明，外源性雌二醇對(duì)年輕大鼠血管平滑肌的抗衰老作用呈劑量依賴(lài)性，而在老年大鼠血管平滑肌中不存在抑制衰老的作用，甚至有一定的促衰老作用。這個(gè)結(jié)果支持激素替代治療的時(shí)間窗理論，《絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國(guó)指南》推薦在卵巢功能衰退后盡早啟動(dòng)MHT，對(duì)于年齡≥60歲或絕經(jīng)≥10年的女性，MHT可能增加其冠心病和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明進(jìn)行MHT的窗口期很關(guān)鍵，應(yīng)該選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行MHT治療，并進(jìn)行全面的健康評(píng)估，使患者最大可能的受益。

5 展望

綜上所述，圍絕經(jīng)期MS的患病率較絕經(jīng)前明顯升高，因此研究MS易感的環(huán)境因素和遺傳因素將會(huì)有助于婦女健康。但其具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，若能明確其病因，即可采取早期干預(yù)治療，減少?lài)^經(jīng)期女性MS的發(fā)生，降低心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高圍絕經(jīng)期婦女的生活質(zhì)量。我們還需要對(duì)圍絕經(jīng)期婦女進(jìn)行全面的生活方式指導(dǎo)和健康管理，包括健康的生活方式如合理飲食、戒煙、限酒、運(yùn)動(dòng)等，并進(jìn)行健康教育，提高人們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。