妊娠并發(fā)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病感染李斯特菌致中期流產(chǎn)一例并文獻分析

張心紅，王鳳英

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性炎性疾病，更多見于育齡期女性；妊娠可導致NMOSD復發(fā)，以及胎盤組織選擇性結(jié)合水通道蛋白 4（aquaporin 4，AQP4），可導致流產(chǎn)，且妊娠中期是視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病和復發(fā)的危險時期[1]。李斯特菌感染是一種食源性疾病，妊娠期女性的發(fā)生率明顯高于非妊娠女性，且感染的孕周越小，胎兒存活的可能性越小。本文報道1例妊娠并發(fā)NMOSD的孕婦妊娠中期感染李斯特菌導致菌血癥，最終導致胎兒丟失，對其臨床發(fā)展過程進行討論，以期為以后的臨床診療工作提供幫助。

1 病例報告

患者 女，30歲，因停經(jīng)19+周，發(fā)熱1+周，陣發(fā)性腹痛6 h，于2018年9月1日收治入院。患者既往因出現(xiàn)視力下降伴眼球轉(zhuǎn)動痛，于2015年8月27日就診于首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院（我院），血AQP4抗體陽性，考慮NMOSD，經(jīng)強的松治療好轉(zhuǎn)出院。2016年病情復發(fā)行激素治療好轉(zhuǎn)。末次月經(jīng)：2018年4月15日?；颊咄＝?jīng)15+周開始出現(xiàn)雙下肢麻木酸脹，自雙足開始并蔓延至腹股溝處，雙下肢走路發(fā)沉，便秘，小便費力，后出現(xiàn)大小便困難，無視力下降，無言語不利、嗆咳，無呼吸費力，無發(fā)熱，于2018年8月9日收入產(chǎn)科。查體：神志清，精神可，顱神經(jīng)檢查未見異常，雙上肢肌力、肌張力、感覺及腱反射正常，右下肢輕癱，余肢體肌力正常，雙下肢腱反射活躍，雙側(cè)病理征陽性，胸4平面以下針刺覺減退，胸7平面以下針刺覺過敏；左下肢關(guān)節(jié)位置覺減退，雙側(cè)巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性。入院后行頭顱及胸椎磁共振成像（MRI）示：兩側(cè)大腦半球白質(zhì)多發(fā)異常信號，符合脫髓鞘改變；胸6～8椎體水平髓內(nèi)異常信號，脊髓背側(cè)可疑異常信號。腰椎MRI示：腰4骶1椎間盤輕度膨出，骶管囊腫。經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科專家會診確診為NMOSD合并妊娠，遂轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科后予甲強龍1 000 mg沖擊治療5 d，后改為強的松口服，逐漸減量至60 mg，1次/d，癥狀好轉(zhuǎn)后于2018年8月21日出院?；颊咄＝?jīng)18+周開始出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽，咳痰不明顯，最高體溫39℃，就診于我院內(nèi)科門診，行支原體肺炎檢測結(jié)果陽性?？紤]支原體肺炎可能，給予阿奇霉素治療1周?；颊咄＝?jīng)19+周因發(fā)熱1+周，陣發(fā)性腹痛6 h，于2018年9月1日收治入院。胎心率160次/min，陰道無流液。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶181 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶124 U/L；血常規(guī)：白細胞12.71×109/L，中性粒細胞0.818，血紅蛋白105 g/L，血小板 94×109/L，C反應蛋白20.20 mg/L。超聲檢查示：胎心率161～181次/min，大小與孕周相符。入院后行血培養(yǎng)、宮腔培養(yǎng)，給予阿莫西林克拉維酸鉀1.2 g靜脈滴注抗炎治療，每8 h一次。入院第2天，患者宮縮轉(zhuǎn)頻，自覺胎動消失，超聲檢查示胎死宮內(nèi)，隨后自然娩出一死嬰，胎盤母面及子面均行培養(yǎng)。入院第3天血培養(yǎng)示：單核細胞增生，李斯特菌感染。遂根據(jù)藥敏結(jié)果更改抗生素為哌拉西林舒巴坦1.5 g靜脈滴注抗炎治療，每6 h一次，2 d后患者體溫恢復正常。入院第10天再次行血培養(yǎng)示無菌生長，入院第12天改為口服復方磺胺惡唑片，2片/次，2次/d，療程2周。胎盤母面及臍帶根部培養(yǎng)均提示：單核細胞增生，李斯特菌感染。胎盤病理檢查示：急性絨毛膜羊膜炎。追問病史，患者上次出院后經(jīng)常食用冰箱內(nèi)食物。出院前復查血常規(guī)及肝功能均正常，于2018年9月14日出院。

2 討論

NMOSD是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘性疾病，以視神經(jīng)和脊髓受累為主要臨床表現(xiàn)，臨床上多見于育齡期婦女，女性的發(fā)病率明顯高于男性，約為 3∶1～10∶1。

目前NMOSD病因尚未完全明確，其病理過程是由一系列自身免疫炎癥級聯(lián)反應通過多種途徑導致脫髓鞘和軸突損傷。但已知視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）IgG抗體（抗AQP4抗體）在NMO發(fā)病機制中起重要作用[2]，AQP4是NMOIgG抗體的靶抗原，是一種在脊髓灰質(zhì)、中腦導水管周圍和腦室周圍區(qū)域以及血腦屏障的星形膠質(zhì)細胞足突中高度聚集的水通道蛋白。目前認為NMOSD是有特異性抗體NMO-IgG參與的體液免疫性疾病，妊娠期女性體內(nèi)雌激素及孕激素水平的升高使1型輔助性T細胞（Th1）介導的細胞免疫反應減弱，Th2細胞介導的體液免疫反應增強，Th1/Th2免疫軸向Th2偏移，對以體液免疫為主的NMOSD產(chǎn)生影響，容易導致NMOSD復發(fā)或病情加重[3]。

NMOSD的典型臨床表現(xiàn)為急性發(fā)作的雙側(cè)或短時間內(nèi)相繼出現(xiàn)的視神經(jīng)炎（導致嚴重視力喪失）或橫貫性脊髓炎（常引起肢體無力、感覺缺失和膀胱功能障礙），并具有典型的復發(fā)病程。其發(fā)作常在數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)，在數(shù)周到數(shù)月可有不同程度的恢復。本例患者具有典型的臨床表現(xiàn)，3年前因視力下降伴眼球轉(zhuǎn)動痛，考慮為NMO。此次妊娠期復發(fā)，臨床表現(xiàn)為雙下肢麻木酸脹，大小便困難，下肢肌力減退，感覺減退甚至缺失。影像學提示涉及長節(jié)段脊髓病變（MRI顯示脊髓病變累計大于3個椎體節(jié)段），頭顱MRI提示大腦半球也出現(xiàn)典型的病灶，符合NMOSD的診斷。

NMOSD妊娠期急性發(fā)作，通過靜脈大劑量甲潑尼龍沖擊可迅速緩解病情，但有可能導致胎兒低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)、出生時身長和頭圍低于正常。靜脈輸注丙種球蛋白、血漿置換在妊娠期亦是可行、安全的。待病情穩(wěn)定，患者妊娠期維持仍需小劑量的糖皮質(zhì)激素。

妊娠期除了容易并發(fā)一些自身免疫性疾病外，加之妊娠期大劑量糖皮質(zhì)激素的沖擊應用還可導致孕婦對病原微生物易感。本例孕婦并發(fā)NMO并應用激素治療是感染李斯特菌的多重作用因素。據(jù)報道，孕婦患李斯特菌病的概率為12/10萬[4]，致病風險是正常人群的13～114.6倍，孕婦可通過食用污染的食物導致感染。Arora等[5]報道李斯特菌感染主要發(fā)生在妊娠晚期，而妊娠中期李斯特菌感染相對較少。但該孕婦為妊娠中期感染李斯特菌導致流產(chǎn)可能由多重因素綜合作用而致。

動物實驗表明，NMO-IgG抗體可與胎盤AQP4抗原結(jié)合，引起補體沉積和胎盤功能不全，導致流產(chǎn)或死胎[6]。胎盤滋養(yǎng)層可表達多種通道蛋白，其中包括AQP4，流產(chǎn)可能是因為NMO-IgG抗體結(jié)合胎盤滋養(yǎng)層的AQP4，而AQP4在妊娠4～6個月時表達水平最高，故NMO-IgG抗體介導的胎盤損傷在妊娠4～6個月時最明顯。李斯特菌偏好入侵胎盤，母體菌血癥期間，李斯特菌會通過胎盤感染胎兒，可導致死胎、早產(chǎn)或新生兒感染等。有研究報道166例妊娠相關(guān)李斯特菌病，發(fā)現(xiàn)胎兒生存率與妊娠期有關(guān)，妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期的胎兒生存率分別為0、29%和95%，感染越早發(fā)生，胎兒存活的可能性越小[7]。

李斯特菌感染后的臨床表現(xiàn)主要是發(fā)熱，也有可能表現(xiàn)為流感樣癥狀如寒戰(zhàn)、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等，少數(shù)患者伴消化道癥狀，但多數(shù)癥狀為非特異性。本例患者在高熱的同時出現(xiàn)咳嗽，患病初期考慮肺炎可能性大，因同時行支原體檢測呈陽性，故給予阿奇霉素治療，但患者癥狀非但未緩解，很快便出現(xiàn)胎動消失，胎死宮內(nèi)。隨后血培養(yǎng)提示李斯特菌感染，給予相對敏感的青霉素類藥物，胎兒、胎盤排出后，體溫很快恢復正常，肝功能也逐漸恢復正常。

綜上所述，妊娠期女性容易并發(fā)各種自身免疫性疾病，妊娠前應積極咨詢，妊娠期酌情用藥，且應提高預防李斯特菌病的意識，避免食用冰箱內(nèi)不新鮮的食品，并且冰箱應定期消毒。還應加強臨床醫(yī)生對李斯特菌的認識，對于妊娠期及產(chǎn)時不明原因的發(fā)熱，應及時行病原學檢查，對可疑人員，盡早行血培養(yǎng)、宮頸刮片分泌物培養(yǎng)等，分娩后行胎盤、羊水的培養(yǎng)，及早發(fā)現(xiàn)，及早診斷，積極有效治療，以減少母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。