妊娠合并李斯特菌感染7例臨床分析

曹世姣，葉柳青，李會(huì)琴

李斯特菌（Listeria monocytogenes），是一類較小的呈短鏈的革蘭陽性、兼性厭氧桿菌，是一種食源性的人畜共患病原體[1]。其廣泛分布于自然界，水、肉類及土壤中，健康成人感染多無明顯癥狀[2]，10%～20%為無癥狀腸道帶菌者。孕婦、嬰幼兒、老人及免疫缺陷、免疫力低下者感染后臨床表現(xiàn)重，并發(fā)癥多[3]。李斯特菌有較強(qiáng)的嗜胎盤性，可以透過胎盤屏障，引起自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒敗血癥及新生兒肺炎等并發(fā)癥，圍生期李斯特菌感染臨床表現(xiàn)不典型，缺乏特異性，易漏診誤診[4]，婦產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)此病的識(shí)別能力，早診斷早治療，改善母兒結(jié)局。目前國內(nèi)妊娠期李斯特菌感染的報(bào)道較少見，在我國尚未引起足夠的關(guān)注。本研究回顧性分析本院近2年妊娠期李斯特菌感染的臨床資料，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，以期為婦產(chǎn)科醫(yī)師提供臨床參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2017年5月—2019年12月在我院分娩并經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)確診為李斯特菌感染的產(chǎn)婦共7例。參照文獻(xiàn)[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠期婦女出現(xiàn)發(fā)熱伴流感樣癥狀、尿頻尿急、腹痛腹瀉、胎動(dòng)或胎心監(jiān)護(hù)異常等臨床表現(xiàn)，并至少滿足以下情況之一：①妊娠期患者無菌部位（通常為血液、宮腔拭子、惡露、羊水或胎盤組織）細(xì)菌培養(yǎng)分離到李斯特菌；②新生兒出生后3 d內(nèi)出現(xiàn)急性李斯特菌敗血癥或新生兒培養(yǎng)出李斯特菌[6]。

1.2 研究方法對(duì)7例妊娠期李斯特菌感染孕婦的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，收集患者臨床相關(guān)資料：①孕婦一般資料包括年齡、孕次、產(chǎn)次、孕周、發(fā)病癥狀、發(fā)病時(shí)間；②孕婦檢驗(yàn)檢查結(jié)果、病理結(jié)果、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)、分娩方式、治療方法及預(yù)后；③新生兒的Apgar評(píng)分、新生兒體質(zhì)量、新生兒治療及預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料7例孕婦年齡26～32歲，平均為（27.00±2.03）歲，發(fā)病孕周為21～39周，平均為（32.0±6.7）周，其中妊娠中期（13～28周）2例、妊娠晚期（≥28周）5例。所有孕婦既往均為健康女性，否認(rèn)慢性病史或免疫系統(tǒng)疾病病史，見表1。

表1 7例李斯特菌感染孕婦的臨床資料

2.2 臨床表現(xiàn)7例孕婦均有發(fā)熱，其中1例為低熱（37.3～38.0℃），4例為中等熱（38.1～39℃），2例為高熱（39.1～40℃）；4例起病癥狀為發(fā)熱伴上呼吸道感染；1例為發(fā)熱伴尿路感染；2例伴有頭痛、頭暈；4例為發(fā)熱伴胎動(dòng)減少；1例伴有先兆早產(chǎn)；1例伴先兆臨產(chǎn)。所有孕婦均無腹瀉、惡心及嘔吐等消化道癥狀。7例孕婦均有進(jìn)食生鮮或不潔食品史，不潔進(jìn)食史至出現(xiàn)癥狀時(shí)間平均為52 h，見表1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果血常規(guī)提示白細(xì)胞均輕中度升高，主要以中性粒細(xì)胞升高為主，血小板、淋巴細(xì)胞無明顯變化，C反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）均不同程度升高，體溫越高，CRP、PCT升高越明顯，見表2。7例孕婦病理結(jié)果均顯示不同程度的急性絨毛膜羊膜炎，見表2。7例孕婦細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為陽性，培養(yǎng)標(biāo)本來自于血液（5例）、胎盤組織（5例）、羊水（3例）和宮腔拭子（4例孕婦行宮腔拭子，1例培養(yǎng)李斯特菌陽性，3例培養(yǎng)為陰道混合菌群）。所有標(biāo)本均進(jìn)行了藥敏試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)7例為青霉素G敏感，5例對(duì)美羅培南敏感，4例對(duì)氨芐青霉素敏感，其中1例對(duì)復(fù)方新諾明敏感，見表3。

2.4 妊娠結(jié)局2例（例3和例7）孕中期胎死宮內(nèi)予引產(chǎn)，例3入院時(shí)宮內(nèi)單活胎，但胎心持續(xù)偏快，波動(dòng)于190～200次/min之間，治療過程中因?qū)m內(nèi)感染嚴(yán)重致胎死宮內(nèi)，予羊膜腔利凡諾引產(chǎn)終止妊娠，終止妊娠后經(jīng)抗感染治療母體病情好轉(zhuǎn)。2例孕婦（例2和例5）入院時(shí)已臨產(chǎn)，產(chǎn)程進(jìn)展快，均自然分娩，新生兒預(yù)后良好，未轉(zhuǎn)科。3例（例1、例4和例6）因胎兒窘迫行急診剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中可見不同程度羊水糞染，所分娩的3例新生兒血液或腦脊液均培養(yǎng)出李斯特菌，診斷為早發(fā)型敗血癥，予抗感染治療均達(dá)到臨床治愈出院，見表3。

表2 7例李斯特菌感染孕婦的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸所有孕婦初始治療均為經(jīng)驗(yàn)性用藥，經(jīng)驗(yàn)性藥物選擇均以頭孢類藥物為主，未覆蓋李斯特菌。初始治療效果均欠佳，后期根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥，改為青霉素G或氨芐青霉素后病情改善。例3入院第1天使用頭孢唑啉，第2天改用頭孢曲松＋甲硝唑抗感染治療仍反復(fù)高熱，體溫最高達(dá)40℃，多種退熱藥物交替使用體溫仍持續(xù)高熱不降，入院第2天因?qū)m內(nèi)感染致胎死宮內(nèi)引產(chǎn)，入院第3天血培養(yǎng)結(jié)果陽性，根據(jù)血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果改用氨芐青霉素每4 h給予2 g靜脈滴注抗感染治療3次，后改青霉素400萬單位每4 h靜脈滴注治療1周，出院帶藥口服阿莫西林膠囊1周，感染才逐步控制，子宮復(fù)舊良好。例7病情較重，入院時(shí)予頭孢曲松＋甲硝唑治療，入院第2天病情繼續(xù)惡化成感染性休克、李斯特菌性敗血癥，改用美羅培南1 g每8 h聯(lián)合氨芐青霉素2 g每6 h靜脈滴注，共9 d，病情逐步緩解，預(yù)后良好。例1和例6，入院時(shí)為中等發(fā)熱，由于病情較輕微，首診醫(yī)師未及時(shí)行血培養(yǎng)，因胎兒窘迫急診行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)中術(shù)者及時(shí)完善胎盤組織及羊水細(xì)菌培養(yǎng)為李斯特菌陽性，例1術(shù)后及時(shí)調(diào)整為青霉素400萬單位每4 h靜脈滴注5 d，例6因術(shù)后第4天才回報(bào)血培養(yǎng)李斯特菌陽性，考慮孕婦病情較輕微，此時(shí)孕婦感染癥狀已得到控制，感染指標(biāo)正常，未予更改為李斯特菌敏感的氨芐青霉素或青霉素G。所有孕婦均得到臨床痊愈，復(fù)查血液細(xì)菌培養(yǎng)5 d結(jié)果均為陰性，見表3。

表3 7例李斯特菌感染孕婦的治療及新生兒結(jié)局

3 討論

3.1 生物學(xué)特性李斯特菌有2個(gè)群7個(gè)種，具有致病性的主要為產(chǎn)單核李斯特菌，耐寒、耐堿不耐酸，是一種典型的胞內(nèi)寄生菌，侵犯宿主后被巨噬細(xì)胞吞噬并在其中寄生[7]，可以穿越腸道屏障、血腦屏障和胎盤屏障，導(dǎo)致發(fā)熱性胃腸炎、菌血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、流產(chǎn)、死胎、新生兒敗血癥及新生兒腦膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥[8]。機(jī)體對(duì)李斯特菌的清除依賴于細(xì)胞免疫，孕婦孕酮水平高，細(xì)胞免疫力下降，極易感染此菌[9]。本研究中2例孕婦合并嚴(yán)重宮內(nèi)感染致胎死宮內(nèi)，有3例孕婦分娩的新生兒均診斷為早發(fā)型李斯特菌性敗血癥。李斯特菌有嗜胎盤特性，極易引起宮內(nèi)感染，具體機(jī)制可能為該菌主要通過兩個(gè)內(nèi)化蛋白與宿主細(xì)胞的鈣黏著蛋白、酪氨酸激酶結(jié)合而侵入宿主細(xì)胞，穿越胎盤屏障侵犯胎盤形成小膿腫，在蛻膜、胎盤和胎兒組織聚集，病理學(xué)顯示急性絨毛膜羊膜炎和臍帶炎等改變[10]。本研究中7例孕婦胎盤病理均提示不同程度的急性絨毛膜羊膜炎和臍帶炎，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致。

3.2 流行病學(xué)趨勢在歐美等發(fā)達(dá)國家，李斯特菌感染已被列為法定傳染病，既往較多文獻(xiàn)曾報(bào)道該病的爆發(fā)性流行，2009年歐洲報(bào)道1 645例該病流行感染，死亡率為16.6%[12]，2011年美國報(bào)道146例中死亡30例[13]。1992年Schuchat等[14]統(tǒng)計(jì)分析了165例感染者，其中31%為孕婦，69%為腫瘤、獲得性免疫缺陷征患者、器官移植受體或激素治療的患者。2011年Lamont等[4]回顧性分析了191例妊娠期李斯特菌感染者臨床資料，發(fā)現(xiàn)多有進(jìn)食生鮮及不潔食物史。西方國家該病發(fā)病報(bào)道率較高，可能與飲食文化及生活習(xí)慣有關(guān)，西方國家報(bào)道的食源性李斯特菌感染食用比如熱狗和奶制品較多見。本文中7例患者多食用生鮮食品及冰箱冷凍食品，可能由于李斯特菌耐寒耐堿，冰箱冷凍食物存放時(shí)間長時(shí)易感染致病。近年隨著全球化普及，國內(nèi)對(duì)西方飲食文化的青睞，快餐、生鮮食品、冷凍食品食用量增加，中國李斯特菌感染的臨床報(bào)道有增加趨勢，發(fā)病人群多為孕婦及嬰幼兒[15]。我院近年妊娠期李斯特菌感染人數(shù)也有增加趨勢，均有食用不潔食物史，考慮可能是隨著飲食文化及生活習(xí)慣改變，人們對(duì)生鮮海鮮、冷凍食品等食物的偏愛，導(dǎo)致感染途徑增加，臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)加深，警惕性更強(qiáng)，檢出率增加等多重因素所致。

3.3 臨床特點(diǎn)分析本研究7例妊娠期李斯特菌感染患者發(fā)現(xiàn)，其臨床癥狀多不典型，缺乏特異性，總結(jié)臨床特點(diǎn)如下：①進(jìn)食不潔食物，包括冰箱生鮮水果、涼拌菜及海鮮等食物；②發(fā)病初期多為發(fā)熱伴有流感樣癥狀，如高熱伴有頭痛、四肢酸痛、鼻塞流涕等，其中1例伴有尿路感染樣癥狀，暫未發(fā)現(xiàn)以胃腸道癥狀就診者；③妊娠中期表現(xiàn)為流產(chǎn)、死胎，妊娠晚期多伴有胎動(dòng)減少、胎動(dòng)消失及胎心監(jiān)測異常，胎心監(jiān)測異常多表現(xiàn)為基線偏快、基線變異欠佳、無明顯加速；④感染指標(biāo)均明顯升高，包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比值、PCT及CRP，其中以CRP及PCT升高較明顯；⑤細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為陽性，培養(yǎng)標(biāo)本包括血培養(yǎng)、宮腔拭子、惡露、羊水及胎盤組織培養(yǎng)，早期經(jīng)驗(yàn)用藥效果欠佳，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥后病情得到迅速控制，干預(yù)越早，預(yù)后越好；⑥胎盤病理多為急性絨毛膜羊膜炎或臍帶炎。妊娠期李斯特菌感染的早期識(shí)別尤其重要，尤其對(duì)于妊娠早、中期患者，孕周小，胎兒各器官發(fā)育不成熟，如能及時(shí)控制感染，部分孕婦胎兒結(jié)局可逆轉(zhuǎn)，避免胎兒宮內(nèi)感染導(dǎo)致的流產(chǎn)、死胎等情況。

3.4 治療李斯特菌對(duì)頭孢菌素天然耐藥，頭孢菌素?zé)o法有效覆蓋李斯特菌。文獻(xiàn)推薦治療首選藥物為氨芐青霉素或青霉素G，推薦藥物療程如下[11，14-16]：氨芐青霉素2 g靜脈滴注，青霉素G 400萬單位靜脈滴注每4 h，療程至少2周以達(dá)到李斯特菌完全被消滅，在腦脊液可達(dá)到的濃度下，氨芐西林和青霉素G表現(xiàn)出延遲的體外殺菌活性。因此，通常采用聯(lián)合治療的方法來治療新生兒免疫缺陷患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可加入慶大霉素殺菌劑（3 mg·kg-1·d-1，分 3次注射）以達(dá)到協(xié)同作用，對(duì)青霉素過敏的患者應(yīng)進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行脫敏或用甲氧芐啶-磺胺甲惡唑治療。本文所有孕婦初始治療均為經(jīng)驗(yàn)性用藥，經(jīng)驗(yàn)性藥物選擇均以頭孢類藥物為主，未覆蓋李斯特菌。初始治療效果均欠佳，后期根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥，改為青霉素G或氨芐青霉素后病情改善。因此，臨床上對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療效果欠佳的患者，應(yīng)仔細(xì)詢問病史和飲食習(xí)慣，高度警惕李斯特菌感染，管床醫(yī)生應(yīng)放寬臨床思維，完善多種組織的細(xì)菌培養(yǎng)，包括血液、胎盤組織、羊水、惡露、宮腔拭子及新生兒血液、腦脊液等，盡可能送檢多種標(biāo)本，提高檢出率，同時(shí)需行胎盤病理檢查，盡早選擇對(duì)李斯特菌敏感的氨芐青霉素或青霉素G治療，以免診延誤病情。

由本研究7例病例發(fā)現(xiàn)，孕周較小往往病情相對(duì)較重，新生兒結(jié)局差，妊娠早、中期在未明確具體病原體情況下，臨床醫(yī)師往往誤診為普通上呼吸道感染或泌尿系感染予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，同時(shí)治療時(shí)需兼顧胎兒宮內(nèi)情況，以盡可能延長孕周，未盡快終止妊娠，一定程度上延誤治療時(shí)機(jī)導(dǎo)致病情進(jìn)展迅速，部分患者甚至發(fā)生敗血癥、感染性休克等情況（如文中例7）。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)妊娠晚期的新生兒均預(yù)后良好，例2和例5自然分娩，新生兒評(píng)分好，母嬰同室未轉(zhuǎn)科，監(jiān)測新生兒各項(xiàng)指標(biāo)均正常，無感染跡象，這可能與胎兒肺、腦、消化道等各器官發(fā)育已完善有關(guān)，新生兒抵抗力增加。例1雖已足月，但新生兒為足月小于孕齡兒，耐受能力欠佳，術(shù)后發(fā)生李斯特菌性敗血癥，但經(jīng)積極治療預(yù)后良好。因此，妊娠早中期母體李斯特菌的管理仍具有挑戰(zhàn)性，在控制感染及兼顧新生兒發(fā)育的同時(shí)需權(quán)衡利弊，而對(duì)于妊娠晚期感染治療的關(guān)鍵仍是明確病原體的同時(shí)盡快終止妊娠，新生兒予預(yù)防性抗感染治療。

3.5 預(yù)防加強(qiáng)孕婦對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，進(jìn)行飲食衛(wèi)生知識(shí)相關(guān)宣傳，少進(jìn)食生鮮類食物及冰箱食品[17]，預(yù)防比治療更關(guān)鍵。產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)發(fā)熱伴呼吸道、消化道、泌尿系癥狀或胎動(dòng)異?；颊?，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，拓寬臨床思維，高度警惕李斯特菌感染，不能局限于上呼吸道或消化道感染的經(jīng)驗(yàn)性用藥，盡早行相關(guān)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，盡量送檢多種標(biāo)本，指導(dǎo)臨床用藥。此外，重視新生兒感染的監(jiān)測，對(duì)于確診為李斯特菌感染孕婦的新生兒，應(yīng)加強(qiáng)感染指標(biāo)的監(jiān)測，有高危因素的新生兒需特別注意完善血液或腦脊液的細(xì)菌培養(yǎng)，同時(shí)預(yù)防性抗感染治療，注意隔離以防止傳播[18]。