子宮肉瘤輔助治療

馮淑杰，周啟敏，何玲玲，李睿彥，俞曉雲(yún)，王海琳

子宮肉瘤（uterine sarcoma）是女性生殖道少見(jiàn)的侵襲性腫瘤，占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%左右，占子宮惡性腫瘤的3%～7%。子宮肉瘤分為原發(fā)性和繼發(fā)性，既可原發(fā)于子宮肌層、肌層內(nèi)結(jié)締組織及子宮內(nèi)膜間質(zhì)，亦可繼發(fā)于惡變的子宮平滑肌瘤[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織對(duì)女性生殖器官腫瘤的分類所述[2]，子宮肉瘤常見(jiàn)類型有子宮平滑肌肉瘤（uterine leiomyosarcoma，uLMS）、低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（lowgrade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS）、高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（high-grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS）、未分化子宮肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）；罕見(jiàn)類型有腺肉瘤、血管周圍上皮樣細(xì)胞腫瘤、橫紋肌肉瘤。癌肉瘤過(guò)去屬于子宮肉瘤的一種，現(xiàn)在被認(rèn)為是去分化的子宮內(nèi)膜癌，這里不再敘述。uLMS是最常見(jiàn)的子宮肉瘤類型，治療方式首選手術(shù)切除，但其復(fù)發(fā)率達(dá)53%～71%，5年總生存率即使Ⅰ期腫瘤也低于51%，Ⅱ期腫瘤低于25%[3]，由于其預(yù)后不良且復(fù)發(fā)率高，輔助治療成為臨床治療手段之一。LG-ESS是一種惰性腫瘤，預(yù)后相對(duì)良好，但復(fù)發(fā)率達(dá)10%～20%，需長(zhǎng)期隨訪，術(shù)后輔助治療的研究將有助于改善該病的預(yù)后[4]。其他類型子宮肉瘤很罕見(jiàn)，國(guó)際現(xiàn)有的研究甚少?，F(xiàn)重點(diǎn)總結(jié)uLMS及LG-ESS的術(shù)后輔助治療研究現(xiàn)狀及進(jìn)展，并進(jìn)一步提出新的思考。

1 輔助化療

1.1 uLMS對(duì)早期手術(shù)可完全切除病灶的uLMS患者作用尚不明確。1985年，Omura等[5]研究阿霉素對(duì)156例Ⅰ～Ⅱ期子宮肉瘤術(shù)后患者的作用，阿霉素治療組（靜脈滴注阿霉素60 mg/m2，每3周重復(fù)1次）和對(duì)照組（未接受化療）復(fù)發(fā)率、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS） 和總生存期（overall survival，OS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相似的，Costales等[6]通過(guò)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)1 030例病灶局限于子宮的早期uLMS患者進(jìn)行了觀察隊(duì)列性研究，試圖探索輔助治療是否可改善此類患者的預(yù)后，結(jié)果顯示輔助治療組（具體方案不明）與觀察組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.500），認(rèn)為早期uLMS患者復(fù)發(fā)率高、生存結(jié)局差，輔助治療似乎并不能帶來(lái)生存益處?；诂F(xiàn)有研究結(jié)果，目前不推薦將輔助化療作為早期uLMS患者的常規(guī)治療手段。但若存在術(shù)中腫瘤溢出、腫瘤粉碎等情況，仍需考慮術(shù)后輔助化療，目前推薦首選多柔比星單藥方案（第1天靜脈滴注多柔比星60 mg/m2，每3周重復(fù)一次）[7]。

晚期或伴轉(zhuǎn)移uLMS患者即使行手術(shù)治療，預(yù)后依然嚴(yán)峻?；熆商岣咄砥诨蜣D(zhuǎn)移性u(píng)LMS患者的生存率[8]。目前推薦的化療方案有2個(gè)：①多柔比星（阿霉素）：第1天靜脈滴注60 mg/m2，每3周重復(fù)1次；②吉西他濱+多西他賽：第1、8天靜脈滴注吉西他濱900 mg/m2，第8天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，每3周重復(fù)1次[9]。多年來(lái)學(xué)者們對(duì)uLMS輔助化療方案進(jìn)行了不斷的探索。Tap等[10]的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)比單藥阿霉素與阿霉素聯(lián)合依伏磷酰胺治療晚期軟組織肉瘤的療效，2組患者不但總體存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且聯(lián)合治療組的毒副反應(yīng)率更高。2015年Hensley等[11]的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)研究吉西他濱/多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性u(píng)LMS患者的影響，納入107例轉(zhuǎn)移性u(píng)LMS患者，隨機(jī)接受吉西他濱/多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗（53例）或吉西他濱/多西他賽聯(lián)合安慰劑（54例）治療，該試驗(yàn)由于未顯示出明顯的有效性而提前終止，但數(shù)據(jù)分析顯示，2組客觀有效率及3～4級(jí)毒副反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?，F(xiàn)有可查閱的研究中暫未出現(xiàn)更加有效的化療方案。而對(duì)于多柔比星、吉西他濱聯(lián)合多西他賽2種一線化療方案是否存在優(yōu)劣，最近一項(xiàng)英國(guó)大型Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)回答了這一問(wèn)題，研究中2組患者的PFS及OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但吉西他濱聯(lián)合多西他賽組的毒副反應(yīng)率更高[12]。因此，晚期或伴轉(zhuǎn)移uLMS患者的一線化療方案更推薦單藥阿霉素。

除卻經(jīng)典的化療藥物，新型藥物的研究為uLMS患者的治療提供了更廣泛的選擇。曲貝替定是一種新型化療藥物，通過(guò)干擾DNA轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。該藥最初在歐洲被批準(zhǔn)用于蒽環(huán)類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)表明，曲貝替定治療復(fù)發(fā)性u(píng)LMS患者的療效及安全性比達(dá)卡巴嗪更好[14]。之后，曲貝替定在臨床上的使用越來(lái)越廣泛。2015年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)曲貝替定臨床治療標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類藥物治療失敗的晚期或復(fù)發(fā)性u(píng)LMS患者。

1.2 LG-ESS化療對(duì)LG-ESS患者似乎無(wú)明顯益處。Zhou等[15]對(duì)114例LG-ESS患者進(jìn)行回顧性分析，其中56例接受術(shù)后化療（45例接受環(huán)磷酰胺/阿霉素/順鉑方案，2～6個(gè)療程，其余患者化療方案不詳），結(jié)果顯示術(shù)后輔助化療對(duì)LG-ESS的PFS無(wú)明顯影響。Seagle等[16]的一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究納入了2 414例LG-ESS患者，接受化療患者115例，未接受化療患者2 218例，81例失訪，分析后發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療未能提高LG-ESS患者5年生存率。鑒于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，同時(shí)考慮到LG-ESS相對(duì)良好的預(yù)后及化療可能帶來(lái)的毒副反應(yīng)，暫不推薦LG-ESS患者臨床應(yīng)用輔助化療。

1.3 其他類型HG-ESS和UUS發(fā)病罕見(jiàn)，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)有限。Seagle等[16]對(duì)1 383例HG-ESS患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，輔助化療可延長(zhǎng)HG-ESS患者的OS，提高5年生存率。最近法國(guó)肉瘤診治中心的一項(xiàng)研究納入39例局限性HG-ESS及UUS患者，提出術(shù)后輔助化療可改善局限性HG-ESS及UUS患者的OS及PFS[17]。因此，考慮到HG-ESS和UUS的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及不良預(yù)后，雖然缺乏大型前瞻性試驗(yàn)以明確化療對(duì)此類患者的潛在益處，但目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）仍然建議 HG-ESS及 UUS患者臨床應(yīng)用輔助化療，并推薦首選多柔比星方案（第1天靜脈滴注多柔比星60 mg/m2，每3周重復(fù)1次）[7]。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)在子宮肉瘤診斷與治療指南（第四版）中也指出，HG-ESS及UUS患者，Ⅰ期可術(shù)后觀察或術(shù)后化療，Ⅱ～Ⅳ期應(yīng)給予術(shù)后輔助化療[9]。

2 輔助放療

2.1 uLMS關(guān)于輔助放療對(duì)uLMS患者的作用，最具代表性的研究為2008年歐洲癌癥研究與治療組織進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，研究納入224例Ⅰ～Ⅱ期子宮肉瘤術(shù)后患者，含103例uLMS。在該試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分為觀察組與盆腔放療組，盆腔放療組接受50.4 Gy盆腔照射（1.80 Gy/次，共28次，5～6周內(nèi)完成），與觀察組（術(shù)后未接受放療）相比，盆腔放療組局部控制率提高，PFS及OS無(wú)改善，但uLMS亞組未顯示出任何益處，局部復(fù)發(fā)率、OS和PFS均無(wú)改善，且盆腔放療組生存率有下降的趨勢(shì)[18]。Costales等[6]對(duì)1 030例早期uLMS患者的研究也認(rèn)為，輔助放療不能為早期uLMS患者帶來(lái)生存益處。鑒于現(xiàn)有研究結(jié)果，目前不推薦輔助放療作為早期手術(shù)可切除病灶uLMS患者的常規(guī)治療方案；而對(duì)于存在高危因素（晚期、未完全切除、腫瘤溢出或轉(zhuǎn)移性）的患者，經(jīng)過(guò)綜合評(píng)估后，可個(gè)體化給予輔助放療[19]。

2.2 LG-ESS目前尚缺乏LG-ESS輔助放療效果的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，現(xiàn)有回顧性研究給臨床提供了有限依據(jù)。Sampath等[20]分析3 650例子宮肉瘤患者放療效果后認(rèn)為，輔助放療可改善患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)間，但對(duì)生存率無(wú)明顯影響。Barney等[21]對(duì)1 010例子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤患者的研究表明，輔助放療對(duì)改善患者OS無(wú)意義。目前放療雖然在一些回顧性研究中被證明有助于LG-ESS局部控制，但未能證明可改善其生存率。因此，對(duì)早期可手術(shù)切除病灶的LG-ESS患者，不建議輔助放療。而晚期患者，特別是腫瘤局限、轉(zhuǎn)移灶孤立者，可考慮放療與激素治療相結(jié)合的輔助治療方案[4]。最新版NCCN指南建議，Ⅱ～ⅣA期LG-ESS患者可在術(shù)后使用雌激素阻滯劑基礎(chǔ)上輔助添加外照射放療，ⅣB期患者可在使用雌激素阻滯劑的基礎(chǔ)上給予姑息性放療[7]。

2.3 其他類型輔助放療對(duì)HG-ESS及UUS患者的生存結(jié)局可能存在潛在益處。Seagle等[16]對(duì)1 383例HG-ESS患者進(jìn)行回顧性分析后指出，輔助放療有助于提高其生存率。Malouf等[22]一項(xiàng)回顧性研究納入30例UUS患者，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否接受近距離放療，術(shù)后盆腔放療都是唯一改善UUS患者PFS及OS的預(yù)后因素。雖然這些研究都傾向于放療可能改善HG-ESS及UUS患者預(yù)后，但是目前仍缺乏大型前瞻性試驗(yàn)加以證實(shí)，考慮到放療可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，早期可手術(shù)切除病灶患者不推薦給予輔助放療。最新版NCCN指南指出，不建議HG-ESS及UUS患者常規(guī)應(yīng)用術(shù)后放療，晚期患者可在仔細(xì)評(píng)估影像及手術(shù)病理結(jié)果后個(gè)體化實(shí)施[7]。

3 激素治療

3.1 uLMS大約49%～80%uLMS患者表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER） 或孕激素受體（progesterone receptor，PR）[23]。Ioffe 等[24]對(duì) 54 例已手術(shù)治療的局限性u(píng)LMS患者的回顧性研究顯示，34例（63%）ER表達(dá)陽(yáng)性，ER陽(yáng)性者OS較好（36個(gè)月vs.16個(gè)月，P=0.04），4例uLMS患者接受激素治療，且隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)（隨訪16～68個(gè)月），18例患者復(fù)發(fā)后接受激素治療，其中14例（78%）病情穩(wěn)定（隨訪6～124個(gè)月），認(rèn)為ER表達(dá)陽(yáng)性的uLMS患者應(yīng)給予輔助激素治療。鑒于以往回顧性研究激素治療uLMS的效果良好，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析了來(lái)曲唑?qū)υ缙趗LMS患者的療效，試驗(yàn)納入9例uLMS患者，4例接受來(lái)曲唑治療，來(lái)曲唑治療組24個(gè)月未復(fù)發(fā)率100%，觀察組24個(gè)月未復(fù)發(fā)率40%[25]。雖然該試驗(yàn)由于試驗(yàn)對(duì)象積累緩慢，未得出明確結(jié)論，但這些早期觀察結(jié)果值得進(jìn)一步探索?；诂F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，最新版NCCN指南建議，ER/PR陽(yáng)性的uLMS患者可給予激素治療，如芳香化酶抑制劑、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、氟維司瓊、促性腺激素釋放激素類似物[7]。

3.2 LG-ESSLG-ESS患者ER及PR同時(shí)表達(dá)率高達(dá)70%～80%[26]。ER/PR的高表達(dá)使激素治療成為L(zhǎng)G-ESS研究的熱點(diǎn)之一。多項(xiàng)回顧性研究指出，激素治療可改善LG-ESS患者預(yù)后，且是晚期或轉(zhuǎn)移性LG-ESS患者的一線輔助治療方案[26-28]。2012年Beck等[27]對(duì)43例LG-ESS患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受激素治療的LG-ESS患者與未接受激素治療患者比較，復(fù)發(fā)率在Ⅰ期（14.3%vs.38.5%，P=0.26）和Ⅰ～Ⅳ期（14%vs.39%，P=0.38）患者中均較低，提出激素治療的LG-ESS患者復(fù)發(fā)率有降低的趨勢(shì)。Yamazaki等[28]對(duì)10例復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤患者分析后認(rèn)為，激素治療有助于延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤患者的OS。因此，最新版NCCN指南建議，Ⅰ期LG-ESS患者術(shù)后可使用輔助激素治療，Ⅱ～Ⅳ期LG-ESS患者術(shù)后推薦使用激素治療，首選芳香化酶抑制劑，次選氟維司瓊、促性腺激素釋放激素類似物[7]。值得注意的是，LG-ESS自身預(yù)后相對(duì)良好，激素治療是否可真正顯著改善患者的PFS和OS，未來(lái)還需大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以探究。

3.3 其他類型關(guān)于HG-ESS及UUS輔助激素治療的研究極少。HG-ESS通常缺乏激素受體的表達(dá)，但中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)仍然建議可在激素受體表達(dá)陽(yáng)性的散發(fā)病例中，給予術(shù)后輔助激素治療[9]。UUS缺乏ER和PR的表達(dá)，故不推薦輔助激素治療[29]。

4 靶向治療

靶向治療是指針對(duì)癌細(xì)胞生存所必需的特定元素或通路發(fā)揮作用的全身治療。近年來(lái)，uLMS靶向治療研究較多。奧拉單抗是一種IgG1單克隆抗體，通過(guò)與血小板衍生生長(zhǎng)因子受體亞基結(jié)合來(lái)抑制其活化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。Tap等[31]在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，對(duì)比奧拉單抗聯(lián)合阿霉素與單藥阿霉素治療軟組織肉瘤的效果，結(jié)果顯示奧拉單抗聯(lián)合阿霉素組（PFS為6.6個(gè)月、OS為26.5個(gè)月）比單藥阿霉素組（PFS為4.1個(gè)月，OS為14.7個(gè)月）獲得更長(zhǎng)PFS及OS。2016年FDA批準(zhǔn)奧拉單抗聯(lián)合阿霉素治療晚期軟組織肉瘤患者。此后，奧拉單抗在臨床開(kāi)始廣泛應(yīng)用。但最近一項(xiàng)針對(duì)晚期軟組織肉瘤的Ⅲ期試驗(yàn)觀察到，阿霉素聯(lián)合奧拉單抗組與阿霉素聯(lián)合安慰劑組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未驗(yàn)證Ⅱ期試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果[32]?；诖隧?xiàng)研究，歐洲藥品管理局及FDA網(wǎng)站先后發(fā)布信息，不建議新發(fā)軟組織肉瘤患者啟用奧拉單抗，正在使用者應(yīng)咨詢醫(yī)生后決定是否繼續(xù)應(yīng)用[33]。

帕唑帕尼為第二代選擇性酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體的胞內(nèi)酪氨酸激酶發(fā)揮作用，從而阻斷血管生成并抑制腫瘤生長(zhǎng)[34]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)納入369例標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后轉(zhuǎn)移性非脂肪細(xì)胞軟組織肉瘤患者，帕唑帕尼組及安慰劑組中位PFS和OS分別為4.6個(gè)月vs.1.6個(gè)月、12.5個(gè)月vs.10.7個(gè)月，認(rèn)為帕唑帕尼適用于化療失敗的轉(zhuǎn)移性非脂肪細(xì)胞性軟組織肉瘤患者[35]。隨后FDA批準(zhǔn)帕唑帕尼臨床治療uLMS及其他軟組織肉瘤患者。

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤靶向治療的研究甚少。由于70%子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤表達(dá)生長(zhǎng)因子受體，單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制劑用于治療子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤存在可能性[4]，有個(gè)案顯示伊馬替尼治療LG-ESS獲得完全緩解[36]。隨著對(duì)子宮肉瘤基因表達(dá)研究的深入，期待未來(lái)會(huì)有更多靶向藥物問(wèn)世。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

輔助治療為子宮肉瘤患者帶來(lái)福音，不同類型子宮肉瘤側(cè)重于不同術(shù)后輔助治療方案。uLMS可查閱研究數(shù)據(jù)最多，輔助治療包括化療、放療、激素治療及靶向治療，具體治療方案?jìng)€(gè)體化決定；LG-ESS預(yù)后最好，輔助治療以激素治療聯(lián)合放療為主；HGESS及UUS發(fā)病罕見(jiàn)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)極少，可選用化療及放療。目前關(guān)于子宮肉瘤輔助治療的研究還存在許多問(wèn)題。由于子宮肉瘤預(yù)后不良，臨床上治療比觀察更重要。這就導(dǎo)致現(xiàn)有研究大都存在缺乏數(shù)據(jù)、樣本量少、單臂、回顧性、人群異質(zhì)性的缺陷。未來(lái)需要多中心、大樣本量、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，去探索各種輔助治療真正受益于哪類患者，把著重點(diǎn)放在可能真正受益的高危人群中。在精確化、個(gè)體化的腫瘤學(xué)時(shí)代，期待通過(guò)相關(guān)基因與通路的研究，從疾病病理生理機(jī)制出發(fā)，為子宮肉瘤治療模式提供新思路。未來(lái)還需要基礎(chǔ)科學(xué)與腫瘤學(xué)的跨界合作，以期為子宮肉瘤術(shù)后輔助治療提供完善治療方針。