度洛西汀聯(lián)合高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療難治性抑郁癥的對(duì)照研究

羅瑜，谷悅，劉海生，周健

臨床上將經(jīng)過≥2種抗抑郁劑足量、足療程治療后，抑郁癥患者的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分的減分率<20%定義為難治性抑郁癥(TRD)；約占抑郁癥患者20%～30%[1]。TRD患者的治療一直是精神科臨床工作的難點(diǎn)[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是20世紀(jì)80年代開展的非侵入性神經(jīng)電生理技術(shù)[3-4]；研究[5]表明左背外側(cè)前額葉(DLPFC)區(qū)高頻(5～20 Hz)rTMS是在抑郁癥治療中應(yīng)用最廣泛的方式。本研究探討度洛西汀合并高頻rTMS對(duì)TRD患者的療效和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 為2016年3月至2017年12月本中心住院的18～60歲漢族TRD患者100例，入組者符合《疾病和有關(guān)健康問題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》第10版(ICD-10)中重度抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，均經(jīng)≥2種抗抑郁藥足量足療程治療后HAMD減分率<20%；HAMD評(píng)分≥17分；且無合并其他精神疾病；排除重大軀體疾病、內(nèi)分泌疾病及自身免疫性疾病；有煙、酒精依賴及藥物濫用史； 1個(gè)月內(nèi)接受過電休克治療、雙相障礙、嚴(yán)重自殺傾向者、腦內(nèi)或耳蝸內(nèi)有金屬植入物。入組者均知情同意。隨機(jī)分為研究和對(duì)照組，每組50例。

1.2 方法

1.2.2 rTMS治療 在藥物治療的基礎(chǔ)上，給予研究組rTMS治療，采用丹麥MagPro R30型經(jīng)顱磁刺激器(Tonica Elektvonik A/S公司)；參數(shù)設(shè)置：刺激頻率、強(qiáng)度分別為10 Hz、80%MT;刺激線圈為蝶形(MCF-B65)，治療時(shí)將其中心置于與DLPFC皮質(zhì)所對(duì)應(yīng)的腦區(qū)，且與頭皮呈相切狀態(tài)。刺激4.9 s后間隔10 s，每次50個(gè)刺激串， 1次/d、5次/周共4周。給予對(duì)照組假刺激(線圈翻轉(zhuǎn)180°，與頭皮平行)，參數(shù)的設(shè)置與實(shí)驗(yàn)組一致。治療時(shí)患者取平臥位，全身放松。

1.2.3 評(píng)估方法 由1名培訓(xùn)合格的精神科執(zhí)業(yè)醫(yī)師分別于治療前、治療2、4 周后采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA-14)和HAMD-17對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，均采用5級(jí)或3級(jí)評(píng)分法。以HAMA-14和HAMD-17減分率評(píng)價(jià)療效；減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，<25%為無效。安全性評(píng)估包括治療前后的血常規(guī)、肝腎功、心電圖、腦電圖檢查，監(jiān)測(cè)血壓及心率，以及記錄過程中的不良事件。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)及臨床資料比較 研究結(jié)束時(shí)研究組脫落3例，對(duì)照組脫落2例；兩組人口學(xué)及臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組人口學(xué)及臨床資料比較例數(shù))

2.2 兩組治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較 治療前兩組HAMD、HAMA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組HAMD、HAMA評(píng)分均較治療前明顯下降(P均<0.05)；且研究組治療第2、4周時(shí)HAMD、HAMA評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較

注：*P<0.05

2.3 安全性評(píng)估結(jié)果 兩組治療期間均未出現(xiàn)其他研究[7]報(bào)道的頭痛、聽力損害、癲癇、暈厥等嚴(yán)重不良事件，研究組出現(xiàn)頭部隱痛2例、胃腸道反應(yīng)及食欲不振2例、頭暈嗜睡2例及血壓升高1例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.89%；對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及食欲不振3例、血壓升高2例、頭暈嗜睡1例，不良反應(yīng)發(fā)生率12.5%；兩組不良事件均不需特殊處理，自行緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.12，P=0.73)。

3 討論

治療指南推薦的TRD治療方案涉及到多種抗抑郁藥的聯(lián)用[1,8-10]。多種精神科藥的聯(lián)用導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加。度洛西汀為5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)雙重再攝取抑制劑(SNRI)，對(duì)TRD的療效較其他抗抑郁藥有優(yōu)勢(shì)[11]。rTMS為非侵入性神經(jīng)電生理技術(shù)，具有無創(chuàng)、安全性好及操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)；越來越多的研究[12-13]表明DLPFC區(qū)高頻rTMS是抑郁癥治療中應(yīng)用最廣泛的方式。本研究選用度洛西汀和高頻rTMS聯(lián)用，評(píng)估其對(duì)TRD的療效和安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)單用度洛西汀及度洛西汀和高頻rTMS聯(lián)用都可以顯著改善TRD患者的臨床癥狀；但是相對(duì)于單用度洛西汀，度洛西汀和高頻rTMS聯(lián)用可以更顯著地改善TRD患者的抑郁、焦慮癥狀，且治療2周后兩組療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明rTMS能協(xié)同抗抑郁藥的快速起效；這與既往的研究[14-16]一致。Meta分析[17]認(rèn)為對(duì)于TRD患者，合并>5次rTMS治療可以顯著改善患者的抑郁癥狀，但是結(jié)束rTMS治療后，這種治療效應(yīng)可以持續(xù)多久尚不明了。Donaldson等[18]系統(tǒng)分析認(rèn)為rTMS治療對(duì)于青少年TRD患者是有效性和耐受性良好的抗抑郁治療方式。李艷艷等[19]研究也發(fā)現(xiàn)帕羅西汀配合高頻rTMS可顯著改善老年TRD患者的癥狀，而且對(duì)于患者認(rèn)知功能、血液中髓鞘堿性蛋白(MBP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)含量都有積極的影響。但Razza等[20]的Meta分析認(rèn)為rTMS治療抑郁癥的實(shí)驗(yàn)中安慰劑效應(yīng)發(fā)揮著重要作用，這種rTMS的安慰劑效應(yīng)是隨時(shí)間逐漸增強(qiáng)，與抑郁癥改善有關(guān)；并且認(rèn)為rTMS的安慰劑效應(yīng)本身就是其治療重性抑郁癥的一個(gè)組成部分。Yesavage等[21]一項(xiàng)涉及164例退伍軍人TRD患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，合并30次rTMS治療或假刺激，39%的患者癥狀緩解，但是緩解率在rTMS治療或假刺激間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且提出因?yàn)閰⑴c臨床研究所引起的臨床密切監(jiān)測(cè)、嚴(yán)格監(jiān)測(cè)伴隨用藥、以及定期與臨床工作人員的互動(dòng)在TRD患者治療中起到了重要作用。rTMS治療抑郁癥的確切作用機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為磁場(chǎng)透過顱骨在大腦皮質(zhì)神經(jīng)組織中產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響大腦皮質(zhì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?、血流量、新陳代謝[22-23]；且rTMS對(duì)生物體神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、突觸可塑性調(diào)節(jié)等方面可能是其作用機(jī)制[24]。

綜上，度洛西汀聯(lián)合DLPFC區(qū)域的高頻rTMS治療可有效改善TRD患者癥狀，且安全性高。本研究的不足在于觀察時(shí)間短(4周)，不能判定度洛西汀聯(lián)合高頻rTMS治療TRD效應(yīng)的持續(xù)性。