利培酮與阿立哌唑治療孤獨(dú)障礙患兒易激惹行為的對(duì)照研究

馬筠，李軼琛，謝俊，雷雨，孫科，楊光遠(yuǎn)，熊杰，李昊倫

孤獨(dú)障礙(ASD)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙，通常起病于嬰幼兒時(shí)期，主要表現(xiàn)為社會(huì)互動(dòng)、社會(huì)溝通方面的發(fā)育異常，同時(shí)伴有刻板、重復(fù)、局限的興趣行為的特征[1]。國(guó)外研究[2-3]表明其發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)。ASD的藥物治療目的是控制患者易激惹、沖動(dòng)行為；利培酮和阿立哌唑是常用的兩種藥物、并均有一定療效[4-6]。經(jīng)本中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究比較利培酮和阿立哌唑?qū)SD患兒易激惹、沖動(dòng)等行為障礙的作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 為2012～2015年在本中心兒童門(mén)診及病房就診的5～16歲ASD患兒67例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①由精神科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②具有影響康復(fù)訓(xùn)練的異常行為(攻擊和自傷行為、睡眠障礙、激惹、多動(dòng)及注意力缺陷等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①正在接受抗精神病藥治療；②對(duì)利培酮類(lèi)或阿立哌唑過(guò)敏；③入組前1周內(nèi)使用過(guò)兩種以上的神經(jīng)阻滯劑；④血尿常規(guī)、肝功能、心電圖檢測(cè)異常者；⑤嚴(yán)重軀體及腦器質(zhì)性疾??；⑥入組前30 d內(nèi)接受過(guò)利培酮或阿立哌唑治療。用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為利培酮治療組(n=33例)和阿立哌唑治療組(n=34例)。利培酮組：男17例，女16例；平均年齡(9.7±3.18)歲。阿立哌唑組：男16例，女18例；平均年齡(9.7±3.0)歲。兩組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組者監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 利培酮組：起始劑量0.01 mg/(kg·d)，第3 天時(shí)加至 0.02 mg/(kg·d),第 8 天后酌情加量，但增加的劑量≤0.02 mg/(kg·d)；治療量為0.5～3.5 mg/d。阿立哌唑組：起始劑量<6歲患兒為1.25 mg/d，>6歲患兒為2.5 mg/d；此后根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整劑量，治療量為1.25～15 mg/d；兩組療程均為 8 周。

1.2.2 臨床評(píng)估方法 分別在治療前、治療1、2、4及8周時(shí)分別采用孤獨(dú)癥治療評(píng)定量表(ATEC)、臨床總體印象量表(CGI)及不良反應(yīng)量表(TESS)對(duì)入組者進(jìn)行評(píng)估。ATEC：分為語(yǔ)言、社交、感知和行為4個(gè)維度、77個(gè)項(xiàng)目，其中語(yǔ)言、社交、感知3個(gè)維度以0～2(無(wú)、偶爾、經(jīng)常)3級(jí)計(jì)分，行為維度以0～3(無(wú)、輕、中、重)4級(jí)計(jì)分；總分179分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重；主要用來(lái)評(píng)估藥物治療前后的效果對(duì)比，有較好的信度和效度。

CGI：包括嚴(yán)重程度(SI)、療效總評(píng)(GI)及療效指數(shù)(EI)3個(gè)部分；用以評(píng)估患者治療后的臨床表現(xiàn)；本研究采用SI及GI兩個(gè)指標(biāo)，SI采用8級(jí)計(jì)分(0分為無(wú)病～7分為極重)，分?jǐn)?shù)由低到高病情逐漸加重；被評(píng)定者病情嚴(yán)重程度評(píng)分是該患者與本研究中其他患者比較的評(píng)定。GI采用0(未評(píng))～7分(嚴(yán)重惡化)8級(jí)計(jì)分，根據(jù)被評(píng)定者目前病情與入組時(shí)相比做出評(píng)定，分?jǐn)?shù)由低到高療效逐漸降低。TESS：用以評(píng)估患者服用藥物后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)狀況，該量表項(xiàng)目全、覆蓋面廣、詳細(xì)實(shí)用而成為臨床上常用的用以評(píng)估藥物不良反應(yīng)量表。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、方差分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組ATEC評(píng)分比較 治療前兩組間各維度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后語(yǔ)言、社交及感知維度評(píng)分兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療第8周時(shí)，兩組語(yǔ)言、感知及行為維度評(píng)分評(píng)分明顯低于治療前(P均<0.05)；治療第2、4及8周時(shí)利培酮組行為維度評(píng)分明顯低于阿立哌唑組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組CGI評(píng)分比較 與治療前相比，利培酮組治療后第2周開(kāi)始、阿立哌唑組治療后第4周開(kāi)始SI和GI評(píng)分明顯降低(P均<0.05)；且治療第4周開(kāi)始利培酮組SI和GI評(píng)分明顯低于阿立哌唑組(P均<0.05)。 見(jiàn)表2。

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 利培酮組15例患者(45.5%)發(fā)生不良反應(yīng)，阿立哌唑組5例患者(15.7%)發(fā)生不良反應(yīng)，利培酮組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于阿立哌唑組(χ2=6.164，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組治療前后ATEC評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 兩組CGI評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療1周相比，△P<0.05

表3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例數(shù)，%)

3 討論

ASD病因和發(fā)病機(jī)制不清楚，可能是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。神經(jīng)遞質(zhì)研究[7]發(fā)現(xiàn)，ASD患者的5-羥色胺(5-HT)等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常。利培酮和阿立哌唑是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療ASD患兒行為障礙的藥物，均屬于非典型性抗精神疾病類(lèi)藥，利培酮對(duì)5-HT2受體和多巴胺D2受體有很高的親和力；阿立哌唑是多巴胺D2受體和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑及5-HT2A受體的拮抗劑。

本研究顯示，治療前兩組ATEC、CGI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨著患者服用利培酮和阿立哌唑的時(shí)間延長(zhǎng)，兩組SI及GI評(píng)分均呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)；表明服用這兩種藥物均有一定效果；這與Cohen等[8]的研究結(jié)論一致，他們發(fā)現(xiàn)患者服用利培酮或者阿立哌唑后CGI評(píng)分改善好于安慰劑。

應(yīng)用ATEC評(píng)價(jià)藥物治療效果發(fā)現(xiàn)，利培酮組和阿立哌唑組在8周內(nèi)對(duì)患者社交的改變作用非常小，對(duì)語(yǔ)言和感知的改變有一定作用，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對(duì)行為的改變差異明顯，利培酮組的行為改善明顯優(yōu)于阿立哌唑組。因5-HT與一系列行為問(wèn)題有關(guān)[9]，腦內(nèi)可參與多種生理功能及病理狀態(tài)調(diào)節(jié)。而利培酮和阿立哌唑藥理機(jī)制的差異，使得利培酮對(duì)行為的影響更優(yōu)。

利培酮組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高于阿立哌唑組；Cohen等[10]研究也有相同的結(jié)果。因利培酮是多巴胺受體強(qiáng)有力的拮抗劑，引發(fā)的錐體外系反應(yīng)更大；阿立哌唑是多巴胺受體部分拮抗劑，與神經(jīng)內(nèi)分泌功能關(guān)系密切，影響患者體內(nèi)的代謝。

綜上，利培酮對(duì)ASD患兒易激惹、沖動(dòng)等行為的作用優(yōu)于阿立哌唑，但不良反應(yīng)也更明顯。