腦磁圖γ頻段活動(dòng)異常腦區(qū)與抑郁障礙患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析

戴眾鵬，邵俊能，王心怡，周紅亮，姚志劍，盧青

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，每年約80萬人死于自殺[1-2]；約90%的自殺者患有各類精神疾病，其中抑郁障礙最為常見[3]。因此，與抑郁障礙自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的腦區(qū)受損機(jī)制的研究備受關(guān)注。臨床研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，自殺風(fēng)險(xiǎn)可能與γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元密度下降有關(guān)，有自殺行為的抑郁障礙患者GABA相關(guān)基因發(fā)生改變。γ節(jié)律的產(chǎn)生與GABA神經(jīng)元活動(dòng)密切相關(guān)，γ節(jié)律的紊亂會(huì)導(dǎo)致情緒功能受損，引發(fā)精神疾病[6]。本研究采用喜悅面孔刺激下的正性情緒任務(wù)，利用腦磁圖(MEG)優(yōu)越的時(shí)間及空間分辨特性，探索γ頻段下活動(dòng)異常腦區(qū)與抑郁障礙患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

抑郁障礙組:為2009年5月至2017年12月在南京腦科醫(yī)院住院治療的20～45歲、初中以上文化程度抑郁障礙患者56例；均符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(HAMD-17)評(píng)分≥17分；排除MEG或MRI掃描禁忌者、嚴(yán)重軀體疾病(如免疫性疾病、炎性疾病、腦外傷等)、既往躁狂或輕躁狂發(fā)作史、酒精等物質(zhì)濫用史、人格障礙或精神發(fā)育遲滯及妊娠或哺乳期女性患者。其中男29例，女27例；平均年齡(30.1±8.5)歲；受教育年限(13.6±3.0)年。以HAMD-17中自殺因子評(píng)分0～1分為無自殺意念或自殺意念弱者歸入低自殺風(fēng)險(xiǎn)組，3～4分為較強(qiáng)自殺意念和自殺行為者歸入高自殺風(fēng)險(xiǎn)組；自殺因子評(píng)分為2分的患者不入組。高自殺風(fēng)險(xiǎn)組：男12例，女14例；平均年齡(29.2±8.4)歲；受教育年限為(13.7±3.0)年；HAMD-17排除自殺因子評(píng)分為(23.5±4.6)分。低自殺風(fēng)險(xiǎn)組：男17例，女13例；平均年齡(30.1±8.9)歲；受教育年限為(13.6±3.0)年；HAMD-17排除自殺因子評(píng)分為(21.4±4.8)分。高低自殺風(fēng)險(xiǎn)組在性別、年齡、受教育年限差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。健康對(duì)照組：同期一般情況與患者組相匹配的健康志愿者50名；均是從患者居住地附近(南京及其周邊城市)招募的健康志愿者，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病史，無嚴(yán)重的軀體疾病和視覺聽覺障礙，無酒精依賴，智力水平正常。男26名，女24名；平均年齡(29.9±7.1)歲；受教育年限(13.9±2.5)年。

本研究經(jīng)南京腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；入組者均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)刺激 本實(shí)驗(yàn)基于事件相關(guān)設(shè)計(jì)，采取200個(gè)喜悅面部表情視頻片段選自中國面部表情視頻系統(tǒng)(CFEVS)[7]，每個(gè)面部表情刺激持續(xù)時(shí)間3 s，灰屏刺激間隔分別按0.5 s、1 s及1.5 s隨機(jī)出現(xiàn)。在MEG信號(hào)采集前確定頭坐標(biāo)和磁極位置；在采集過程中被試保持安靜，避免眨眼以減少眼電和肌電的干擾。在任務(wù)過程中，要求被試在視頻出現(xiàn)后盡快用食指按下按鍵。在正式測(cè)試前，對(duì)被試進(jìn)行一定量的練習(xí)以保證他們熟悉實(shí)驗(yàn)流程，順利完成實(shí)驗(yàn)。正式實(shí)驗(yàn)時(shí)，用MEG記錄所有被試的大腦活動(dòng)信息。

1.2.2 MEG掃描和預(yù)處理 采用加拿大VSM醫(yī)療公司生產(chǎn)的CTF275導(dǎo)全頭型MEG系統(tǒng)對(duì)入組者進(jìn)行MEG數(shù)據(jù)采集，采樣頻率為1 200 Hz。采集前、后排除頭動(dòng)和眼電對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量的干擾；MEG掃描后進(jìn)行MRI定位(將外科導(dǎo)航定位標(biāo)志固定在被試雙側(cè)耳前鼻根)。MRI掃描使用美國GE公司生產(chǎn)的超導(dǎo)型MRI，掃描參數(shù)：視野(FOV)為250 mm×250 mm，重復(fù)時(shí)間(TR)為1 900 ms，翻轉(zhuǎn)角(FA)為9°，脈沖回波時(shí)間(TE)為2.48 ms，掃描時(shí)間為258 s。

使用fieldtrip工具包[8]對(duì)MEG數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和統(tǒng)計(jì)，選取刺激出現(xiàn)后0.3～0.8 s作為感興趣時(shí)間段，并以刺激前的500 ms數(shù)據(jù)進(jìn)行基線校正。再使用主成分分析法去除噪聲和工頻，消除誤差大的通道和試次；最后通過獨(dú)立成分分析得到信道的各個(gè)獨(dú)立成分，人工去除因眨眼、呼吸、心跳等引起的噪聲。將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)結(jié)合MRI定位數(shù)據(jù)，選取50～70 Hz的γ頻段，用相干源的動(dòng)態(tài)成像方法進(jìn)行頻域源重建[9]。

1.2.3 聚類置換檢驗(yàn) 聚類置換檢驗(yàn)是用來比較兩組人在全腦層面的能量差異；是一種自由度較高的非參數(shù)檢驗(yàn)方法，有助于提高對(duì)預(yù)期結(jié)果的敏感度[10]。它需要提前確定隨機(jī)抽取次數(shù)，然后不斷重復(fù)地將全腦能量信號(hào)劃分為多個(gè)不同t值的聚類簇，最終確定結(jié)果穩(wěn)定的且P<α的顯著簇(α=0.05,重復(fù)數(shù)為5 000次)。

本研究先用該法比較健康對(duì)照組和抑郁障礙組之間的全腦能量差異，挑出具有顯著性差異的能量簇(簇中包含很多體素點(diǎn)，這些體素點(diǎn)可代表感興趣腦區(qū)的集合)；再根據(jù)解剖自動(dòng)標(biāo)記(AAL) 90模板，選出該簇中包含的腦區(qū)，作為與抑郁障礙相關(guān)的感興趣腦區(qū)；再比較高自殺風(fēng)險(xiǎn)組和低自殺風(fēng)險(xiǎn)組在這些腦區(qū)中存在能量值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的的腦區(qū)；考慮這些腦區(qū)可能與抑郁障礙自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

1.2.4 自殺風(fēng)險(xiǎn)量表(NGASR)[11]評(píng)估 由臨床醫(yī)生采用NGASR對(duì)患者進(jìn)行自殺風(fēng)險(xiǎn)程度評(píng)估，包括自殺意念、自殺行為、家族史和絕望感等。NGASR評(píng)分越高，表示患者潛在的自殺風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高。已有研究[12]表明NGASR評(píng)分與Beck絕望量表類似，在住院患者自殺風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估中具有良好的信度和效度。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用MATLAB 2016和SPSS 19統(tǒng)計(jì)軟件分別對(duì)人口學(xué)數(shù)據(jù)和影像學(xué)及臨床量表數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；使用雙樣本t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)匹配抑郁組和健康組的年齡、性別、受教育年限等人口學(xué)信息；再使用聚類置換檢驗(yàn)方法，比較抑郁組和患者組及高自殺風(fēng)險(xiǎn)組和低自殺風(fēng)險(xiǎn)組的能量差異；最后，將差異腦區(qū)能量值與NGASR總分做Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 組間γ頻段能量差異的腦區(qū)分布

根據(jù)AAL模板分布，抑郁障礙組與健康對(duì)照組γ頻段全腦能量值差異有顯著性的簇包含35個(gè)腦區(qū)，主要分布在枕、顳、前額葉相關(guān)區(qū)域。將它們作為感興趣腦區(qū)，比較高自殺風(fēng)險(xiǎn)組和低自殺風(fēng)險(xiǎn)組的γ頻段能量顯著差異的腦區(qū)為右側(cè)海馬、海馬旁回、右側(cè)顳中回、枕中回、顳下回等。見表1。

2.2 抑郁癥自殺風(fēng)險(xiǎn)腦區(qū)能量值與NGASR評(píng)分相關(guān)性分析

將NGASR總分和顯著簇中包含腦區(qū)的能量值做Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，右側(cè)海馬、右側(cè)海馬旁回、左側(cè)枕中回、右側(cè)顳極、右側(cè)顳中回等腦區(qū)的能量值與NGASR評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。見表2、見圖1。

表1 高、低自殺風(fēng)險(xiǎn)組間γ頻段能量顯著差異簇腦區(qū)

注： Voxel數(shù)代表簇中包含該腦區(qū)的體素點(diǎn)的數(shù)量

表2 NGASR分?jǐn)?shù)與腦區(qū)能量值的相關(guān)性分析

圖1A：右側(cè)顳極能量與NGASR評(píng)分相關(guān)圖 B：左側(cè)枕中回能量與NGASR分?jǐn)?shù)相關(guān)圖

3 討論

本研究選擇了50～70 Hz的高頻γ頻段大腦活動(dòng)，通過比較健康對(duì)照組與抑郁障礙組的能量差異，發(fā)現(xiàn)與抑郁障礙相關(guān)的感興趣腦區(qū)簇；再比較高、低自殺風(fēng)險(xiǎn)抑郁組在這些腦區(qū)上的能量差異，得到一些與抑郁障礙自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的腦區(qū)。本研究發(fā)現(xiàn)，海馬、旁海馬、顳中回、顳極等腦區(qū)和NGASR評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。既往研究[13]發(fā)現(xiàn)被試在執(zhí)行視覺刺激任務(wù)時(shí)，刺激后300～400 ms時(shí)間段內(nèi)的大腦活動(dòng)與情緒信息的加工和處理有關(guān)。本研究選取了情緒刺激的中后期，同樣發(fā)現(xiàn)了抑郁障礙患者在該時(shí)間段上的γ頻段能量異常。因此，抑郁障礙患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)可能與大腦的情緒加工和認(rèn)知功能受損有關(guān)。同時(shí)，既往的結(jié)構(gòu)腦影像研究[14]顯示，抑郁障礙患者的自殺行為可能與額葉-顳葉-邊緣系統(tǒng)等多個(gè)腦區(qū)體積的改變有關(guān)。顳葉在情感和記憶中具有重要作用，而海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，和大腦皮質(zhì)關(guān)系密切，參與調(diào)控情感信息[15]。顳葉和海馬在情緒的產(chǎn)生和處理的過程中均發(fā)揮著重要的作用，患者的情緒功能異常可能與它們的受損有關(guān)，最終導(dǎo)致較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)。此外，枕葉皮質(zhì)是情緒面孔加工的主要激活皮質(zhì)[16]。抑郁障礙患者的異常枕葉活動(dòng)，可能與視覺信息加工異常有關(guān)，并進(jìn)一步引起認(rèn)知功能受損，導(dǎo)致較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)。

高頻γ頻段振蕩可能是從分布式神經(jīng)活動(dòng)轉(zhuǎn)化為高級(jí)認(rèn)知功能的重要橋梁[17]。γ頻段在情緒處理過程具有突出的地位，高頻段的異常大腦活動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致潛在的精神疾病，并帶來較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)[18]。從神經(jīng)機(jī)制角度，自殺風(fēng)險(xiǎn)與γ-氨基丁酸(GABA)的中間型神經(jīng)元密切相關(guān)[19]。這類神經(jīng)元是產(chǎn)生γ波振蕩的主因，患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)較高可能與神經(jīng)元下降導(dǎo)致的γ頻段異?；顒?dòng)有關(guān)[20]。

綜上，本研究通過聚類置換檢驗(yàn)的方法發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙患者自殺風(fēng)險(xiǎn)與顳葉、海馬等與情緒功能受損密切相關(guān)的腦區(qū)高頻γ頻段振蕩異常相關(guān)。γ頻段振蕩異常可以作為指示自殺風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)記物。