康柏西普玻璃體內(nèi)注射治療特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管

宋晶 熊杰

脈絡(luò)膜新生血管(CNV)可見(jiàn)于多種疾病，常見(jiàn)的包括年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視、血管樣條紋、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變及外傷等[1]。特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管(idiopathic choroidal neovascularization，ICNV)多發(fā)于較為年輕的患者，發(fā)病率僅次于高度近視及年齡相關(guān)性黃斑變性[2-3]。ICNV的發(fā)生可伴有視力下降，嚴(yán)重影響患者的日常生活及工作質(zhì)量。目前研究認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在CNV發(fā)病機(jī)制中扮演關(guān)鍵角色，抗VEGF治療逐漸成為治療CNV的重要手段，目前抗VEGF治療已被推薦為多種CNV的一線治療用藥[4-5]?？蛋匚髌帐抢靡环N重組融合蛋白，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合阻止VEGF家族的激活，從而達(dá)到抑制細(xì)胞增殖及血管新生的目的。既往關(guān)于康柏西普用于CNV治療方面的報(bào)道較多，但其在ICNV治療中的效果及對(duì)其脈絡(luò)膜厚度影響的相關(guān)研究較少。本研究回顧性分析我院采用康柏西普治療的ICNV患者的臨床資料，比較治療前后患者視力變化、黃斑區(qū)CNV形態(tài)及黃斑中心凹脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)，評(píng)價(jià)康柏西普治療ICNV的療效及安全性，旨在為ICNV的治療方法選擇提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月至2018年1月我院眼科收治的146例(146眼)ICNV患者資料，其中男74例，女72例，年齡32～49(40.12±5.66)歲，入組患者均對(duì)本研究知情并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<50歲；屈光度<-6.00 D；眼底檢查可見(jiàn)黃斑區(qū)存在類圓形或圓形病灶；光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)儀或光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)檢查可見(jiàn)活動(dòng)性CNV存在，伴有視網(wǎng)膜下液或視網(wǎng)膜水腫；熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查可見(jiàn)黃斑中心凹下CNV伴滲漏；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：由外傷、遺傳性疾病、血管樣條紋、脈絡(luò)膜炎等引起的CNV患者；有玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)史者；全身或眼部存在免疫相關(guān)性疾病者；既往接受相關(guān)治療的ICNV患者。

1.2 治療方法所有患者均接受玻璃體內(nèi)注射康柏西普，治療前均被告知治療流程及潛在風(fēng)險(xiǎn)，由患者及家屬簽署知情同意書。注射前3 d患眼采用左氧氟沙星滴眼液(可樂(lè)必妥，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100046，日本參天制藥株式會(huì)社)滴眼，每天4次。玻璃體內(nèi)注射在無(wú)菌手術(shù)室進(jìn)行，患眼球后麻醉，采用100 g·L-1聚維酮碘棉棒進(jìn)行眼瞼及周圍皮膚的消毒，鋪巾后采用開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，使用50 g·L-1聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊，留置90 s后采用生理鹽水沖洗。于顳下角膜緣后4 mm處垂直于鞏膜向睫狀體平坦部進(jìn)針，推送0.5 mg(0.05 mL) 康柏西普注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，成都康弘生物科技有限公司)，出針后壓迫穿刺點(diǎn)10 s，指測(cè)眼壓正常，觀察是否存在玻璃體積血及藥物返流，檢查有無(wú)光感，無(wú)異常后給予妥布霉素地塞米松眼膏(碘必殊，ALCON CUSI公司生產(chǎn))包扎。注射4 h后打開(kāi)敷料，給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，連用3 d。

注射后1 d、1個(gè)月時(shí)進(jìn)行門診隨訪，檢查患者眼壓、眼底及視力變化情況，觀察是否有眼壓升高、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫落等情況；根據(jù)OCT及FFA檢查結(jié)果決定是否需再次治療。

1.3 檢查方法觀察治療前及治療后1 d、1個(gè)月時(shí)眼壓、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)；分別于治療前和治療后12個(gè)月時(shí)進(jìn)行OCT檢查，測(cè)定患者各部位脈絡(luò)膜厚度；于治療后12個(gè)月時(shí)行FFA檢查觀察CNV滲漏情況。

1.3.1 BCVA檢查采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查患者BCVA，最終結(jié)果換算為logMAR視力。

1.3.2 FFA檢查采用德國(guó)海德堡FFA造影機(jī)進(jìn)行檢查，檢查前明確患者血壓、肝腎功能及心電圖檢查結(jié)果有無(wú)異常。檢查前30 min，向待測(cè)眼結(jié)膜囊滴入復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，每5 min一次；充分散瞳后在暗室內(nèi)進(jìn)行以下檢查：(1)將4.5 mL無(wú)菌生理鹽水與0.1 mL 100 g·L-1熒光素鈉溶液混合，吸入注射器內(nèi)備用；(2)預(yù)備造影機(jī)，幫助患者調(diào)整坐位，予以頭部固定，位置合適后先進(jìn)行眼底普通造影，再加用激發(fā)濾光片及柵濾光片進(jìn)行照相；(3)將準(zhǔn)備好的熒光素鈉稀釋液于受試者肘部靜脈注射，觀察10 min無(wú)異常后，開(kāi)始攝片。根據(jù)檢查結(jié)果評(píng)價(jià)CNV處滲漏情況。滲漏停止：病灶處CNV不再滲漏或僅輕微染色；滲漏減少：CNV滲漏面積減少50%；滲漏持續(xù)：CNV滲漏面積減少小于50%；滲漏增加：CNV滲漏面積較治療前增加。滲漏停止及滲漏減少定義為治療有效，治療有效率=治療有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 OCT檢查采用德國(guó)Zeiss Model 5000型OCT，選擇加強(qiáng)深度成像模式，受檢者取坐位或站位，將下頜及額部固定于下頜托及額托，適當(dāng)調(diào)整眼部位置，在未散瞳狀態(tài)下掃描黃斑區(qū)。采用視網(wǎng)膜厚度分析軟件將黃斑區(qū)分為9個(gè)區(qū)域，分別為內(nèi)環(huán)、中環(huán)及外環(huán)，內(nèi)環(huán)1 mm區(qū)域內(nèi)平均厚度值定義為SFCT，中環(huán)(2.2 mm)及外環(huán)(3.45 mm)分別被分為上側(cè)脈絡(luò)膜厚度(superior choroidal thickness，SCT)、下側(cè)脈絡(luò)膜厚度(inferior choroidal thickness，ICT)、鼻側(cè)脈絡(luò)膜厚度(nasal choroidal thickness，NCT)、顳側(cè)脈絡(luò)膜厚度(temporal choroidal thickness，TCT)4個(gè)區(qū)域，由此獲得SFCT、NCT 2.2 mm、TCT 2.2 mm、SCN 2.2 mm、ICT 2.2 mm、NCT 3.45 mm、TCT 3.45 mm、SCN 3.45 mm、ICT 3.45 mm 9個(gè)區(qū)域的脈絡(luò)膜厚度[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以頻數(shù)及率表示，組間比較行卡方檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療前后比較先行重復(fù)測(cè)量方差分析，有意義者再采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；患眼及對(duì)側(cè)眼比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后BCVA變化患者治療前BCVA為0.10～1.00(0.84±0.21)logMAR；治療后1 d、1個(gè)月BCVA分別為(0.66±0.20)logMAR及(0.65±0.19)logMAR，與治療前比較，治療后1 d、1個(gè)月時(shí)BCVA均明顯提高(均為P<0.05)；治療后1 d與1個(gè)月BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 患者治療前后眼壓變化患者治療前眼壓為(15.86±1.74)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；治療后 1 d、1個(gè)月眼壓分別為(16.02±1.66)mmHg、(15.96±1.78)mmHg，治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)眼壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；治療后1 d與1個(gè)月時(shí)眼壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 FFA檢查結(jié)果隨訪12個(gè)月時(shí)患者黃斑部滲漏停止、減輕、仍持續(xù)者分別為49例、69例、28例，治療有效率為80.82%。

2.4 患者治療前患眼及對(duì)側(cè)眼脈絡(luò)膜厚度比較入組患者中患眼SFCT、NCT 2.2 mm、TCT 2.2 mm、TCT 3.45 mm均顯著高于對(duì)側(cè)眼，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；患眼與對(duì)側(cè)眼SCT 2.2 mm、ICT 2.2 mm、NCT 3.45 mm、SCT 3.45 mm、ICT 3.45 mm比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前患眼及對(duì)側(cè)眼各部位脈絡(luò)膜厚度比較

2.5 治療前及治療后12個(gè)月患眼脈絡(luò)膜厚度比較治療后12個(gè)月患眼SFCT、NCT 2.2 mm、TCT 2.2 mm、SCT 2.2 mm、ICT 2.2 mm、NCT 3.45 mm、TCT 3.45 mm、SCT 3.45 mm、ICT 3.45 mm均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前與治療后12個(gè)月患眼各部位脈絡(luò)膜厚度比較

2.6 隨訪期間SFCT變化趨勢(shì)分析繪制隨訪期間患眼SFCT變化趨勢(shì)圖可見(jiàn)，隨時(shí)間延長(zhǎng)，整體比較患眼SFCT顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)側(cè)眼不同時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)患眼與對(duì)側(cè)眼比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；治療后9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)患眼與對(duì)側(cè)眼比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 患眼及對(duì)側(cè)眼不同時(shí)間點(diǎn)SFCT變化情況

2.7 并發(fā)癥治療后2例出現(xiàn)結(jié)膜下輕微出血，未進(jìn)行特殊處理，于治療后2周完全吸收。隨訪期間未出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎及眼壓持續(xù)升高等治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，未見(jiàn)全身不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

ICNV可引發(fā)視力下降及視網(wǎng)膜滲出，若長(zhǎng)期發(fā)展不加以干預(yù)可造成永久性視物變形，嚴(yán)重者甚至視力喪失。本研究對(duì)康柏西普治療后患者視力情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療后患者視力有所改善，提示康柏西普對(duì)于改善ICNV患者視力具有一定效果；采用FFA觀察CNV出血、滲出情況，結(jié)果顯示，治療后滲出病例顯著減少，治療有效率達(dá)80.82%，提示康柏西普在改善患者視力、減少滲漏等方面具有較好的效果，與朱磊等[7]報(bào)道結(jié)果相似。本研究中使用的康柏西普是一種可溶性重組VEGF受體，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF亞型，減少內(nèi)皮細(xì)胞促血管生成，抑制血管滲漏及新生血管形成，提高患者視力，降低血管滲漏發(fā)生[8]。

脈絡(luò)膜作為視網(wǎng)膜主要營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)源，其正常結(jié)構(gòu)及功能改變可引發(fā)眼部功能的變化，因此，黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度變化可能是預(yù)測(cè)病情發(fā)展程度、評(píng)價(jià)治療效果的有利指標(biāo)[9]。既往國(guó)外一項(xiàng)研究證實(shí)，抗VEGF藥物可明顯降低CNV患者黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度[10]。本研究采用OCT進(jìn)行脈絡(luò)膜厚度的測(cè)量，并對(duì)黃斑區(qū)中心及距中心環(huán)狀距離內(nèi)的變化情況進(jìn)行分析，比較治療前患眼及對(duì)側(cè)眼各部位脈絡(luò)膜厚度，結(jié)果顯示，與對(duì)側(cè)眼相比，患眼SFCT、NCT 2.2 mm、TCT 2.2 mm、TCT 3.45 mm均存在一定程度升高，提示ICNV可存在黃斑區(qū)脈絡(luò)膜不同程度加厚現(xiàn)象，與既往諸多報(bào)道一致[11-12]。本研究觀察康柏西普治療前后患眼脈絡(luò)膜厚度，結(jié)果顯示，患者不同部位黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度均顯著降低，提示康柏西普可能通過(guò)降低患者黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度以提高患者視力；與對(duì)側(cè)眼比較，患眼治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)脈絡(luò)膜厚度有差異，而治療后9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)無(wú)明顯差別，提示康柏西普在治療后9個(gè)月時(shí)已達(dá)到較為理想的治療效果。既往關(guān)于康柏西普在治療ICNV患者脈絡(luò)膜厚度方面的研究較少。Kiernan等[13]證實(shí)玻璃體內(nèi)注射VEGF可顯著降低近視性CNV患者SFCT，改善患者視力，與本研究結(jié)果相似。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物也具有一過(guò)性眼壓升高、感染、出血、青光眼等風(fēng)險(xiǎn)，本研究中僅2例患者出現(xiàn)結(jié)膜下輕微出血癥狀，提示安全性尚可。盡管如此，玻璃體內(nèi)注射之前對(duì)患者眼部病理情況進(jìn)行綜合性檢查非常重要。

綜上，玻璃體內(nèi)注射康柏西普可改善ICNV患者視力，減少視網(wǎng)膜滲漏癥狀，降低SFCT，效果較好。