糖尿病視網(wǎng)膜病變與外周血管和心血管病變的相關性研究

李濤 吳小利 劉興德 陶世冰 王彬酈 周燕 唐娟

中國慢性病及其危險因素監(jiān)測報告顯示，18歲以上成年人糖尿病的患病率為11.6%，糖尿病前期人群所占比例同樣高。然而，這些患者的知曉率僅為30.1%，且控制率僅為39.7%。此外，更為嚴重的是，糖尿病導致的糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是導致視力喪失的主要原因。同時，DR患者的外周血管疾病(peripheral arterial disease，PAD)和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)發(fā)生率將顯著增加[1-2]。這些糖尿病的并發(fā)癥已經(jīng)成為中國公共衛(wèi)生健康的嚴峻挑戰(zhàn)。2型糖尿病可導致大血管和微血管病變[3-4]。PAD是動脈粥樣硬化引起的一種主要動脈疾病，PAD患者下肢血流減少，最終可能導致截肢[1]，其發(fā)病率與年齡和心血管事件密切相關[5-6]。近年來研究認為，高血壓、高血糖、血脂異常、糖尿病病程在PAD、CVD合并DR患者的發(fā)病和進展中具有重要作用[7-8]，但DR與PAD、CVD之間的關系仍未能完全明了[9-10]。因此，本研究觀察2型糖尿病患者的潛在危險因素，評估危險因素與DR的發(fā)生與進展之間的關系，從而進一步分析其與PAD、CVD之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年9月至2018年8月在本院住院且診斷為2型糖尿病患者1243例，所有患者均經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師確診為2型糖尿病[11]，眼科常規(guī)檢查后行眼底熒光血管造影檢查確立DR診斷[12]，同時由經(jīng)驗豐富的眼科臨床醫(yī)師根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的DR分期標準進行分級[12]；其中無DR(Non-DR)組患者847例，其中男508例、女339例，年齡(57.42±12.77)歲；非增生型DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)組317例，其中男212例、女105例，年齡(58.95±11.22)歲；增生型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)組79例，其中男35例、女44例，年齡(57.38±10.95)歲。所有病例均排除1型糖尿病、急性腎損傷、糖尿病酮癥酸中毒、急性高血糖癥狀(伴有重度酮尿)、急性感染、白內(nèi)障。3組間研究對象的年齡、性別構成比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 實驗室指標記錄所有研究對象的年齡、性別、2型糖尿病病程、CVD、腦血管疾病、高血壓病史、吸煙飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic pressure，DBP)等一般資料。受檢者禁食8～10 h后晨起空腹取肘正中靜脈血，用全自動生化分析儀測定空腹血糖(fasting blood sugar，F(xiàn)BG)、甘油三酯(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、糖化血紅蛋白[hemoglobin (Hb)A1c，HbA1C]。

1.2.2 踝肱指數(shù)踝肱指數(shù)(ankle-brachial index，ABI)是診斷PAD患者動脈粥樣硬化的良好指標，ABI<0.9提示周圍動脈閉塞性疾病[13]，ABI>1.3提示內(nèi)側動脈鈣化[7]。相關研究報告，ABI<0.9或ABI>1.3是臨床應用中預測心血管事件發(fā)病率和死亡率的獨立標志物[8]。本研究采用無創(chuàng)性的血管篩檢裝置(BP-203，Omron，Kyoto，日本)收集ABI數(shù)值，且ABI<0.9或ABI≥1.3被診斷為PAD。

1.2.3 外周動脈斑塊采用高分辨率B型超聲篩查兩側頸部、股淺動脈、股動脈、腘動脈、脛前后動脈。

2 結果

2.1 3組一般資料比較與Non-DR組相比較，NPDR組和PDR組患者2型糖尿病病程更長，SBP、TC、LDL-C均更高(均為P<0.05)。與NPDR組比較，PDR組TC、SBP、LDL-C均更高，且糖尿病病程更長，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05，見表1)，但3組之間BMI、HbA1c、TG、HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

表1 三組臨床指標比較

注：1 kPa=7.5 mmHg

2.2 3組之間異常ABI比較Non-DR組異常ABI 61例，正常ABI 786例，異常ABI發(fā)生率為7.20%；NPDR組異常ABI 35例，正常ABI 282例，異常ABI發(fā)生率為10.90%，PDR組異常ABI 11例，正常ABI 68例，異常ABI發(fā)生率為13.89%。隨著DR病變的加重，異常ABI發(fā)生率逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 3組之間外周動脈斑塊比較Non-DR組、NPDR組、PDR組中檢查出外周動脈斑塊的患者分別有576例、258例、69例，Non-DR組、NPDR組、PDR組外周動脈斑塊發(fā)生率分別為68.00%、81.40%、87.20%，結果提示隨著DR病變的加重，與Non-DR組比較，NPDR組和PDR組更容易患PAD，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

2.4 DR相關影響因素的多元線性回歸分析見表2。將性別、年齡、糖尿病病程、冠心病、腦血管病、ABI、外周動脈斑塊、SBP≥130 mmHg、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、吸煙史、飲酒史納入多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，外周動脈斑塊、SBP≥130 mmHg、高膽固醇血癥、高HbA1C是DR的危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。

表2 DR相關影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

近年來ABI廣泛被臨床工作者認同為診斷PAD和CVD的重要指標[14-15]。ABI值低于正常范圍被認為與全身動脈粥樣硬化相關，同時也并被認為是CVD發(fā)病率和死亡率的主要危險因素[16]。Li 等[17]發(fā)現(xiàn)當ABI<0.9時，調(diào)整后的CVD死亡率的相對風險顯著增加，且該風險隨著ABI的降低逐漸增高。此外，研究顯示異常高的ABI值也被用來預測糖尿病患者的全身和心血管死亡率[18]。Tsuchiya等[19]認為ABI的增加與冠狀動脈鈣化密切相關，同時也可反映彌漫性動脈粥樣硬化性疾病。同時，Mcdermott等[20]發(fā)現(xiàn)相比于ABI值正常的患者，ABI臨界值的患者頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度更容易增厚，且冠狀動脈鈣化評分>20的風險增加。因此，本研究顯示，隨著DR病變程度的加重，異常ABI發(fā)生率將逐漸增加，同時PAD的發(fā)生率也逐漸增加，提示異常ABI的發(fā)生率與DR嚴重程度密切相關。

通過超聲檢查外周動脈斑塊是臨床應用診斷PAD的準確評估工具。然而，目前尚缺乏對DR不同分期的外周動脈斑塊患病率分析，本研究通過超聲檢查外周動脈斑塊，比較Non-DR組、NPDR組和PDR組的差異，結果顯示NPDR組和PDR組外周動脈斑塊發(fā)生率明顯高于Non-DR組，同時通過多元線性回歸分析，本研究發(fā)現(xiàn)外周動脈斑塊和SBP ≥ 130 mmHg是DR的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，在血壓波動過程中，覆蓋血管壁內(nèi)表面的內(nèi)皮細胞可以產(chǎn)生、激活和釋放各種血管活性物質(zhì)，從而進一步導致動脈的結構和功能改變[21]。Krishnan等[22]認為隨著動脈彈性和血管順應性的降低(PAD和CVD的早期病理改變)，SBP增加，同時高血壓是導致中風和急性冠狀動脈事件的主要原因。本研究發(fā)現(xiàn)，DR患者PAD發(fā)生率增加，通過ABI和超聲檢查對DR患者進行早期篩查，將有助于降低PAD和CVD的發(fā)生率。

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，大血管病變和微血管病變密切相關，且具有一些共同的危險因素[23]。Kim等[24]認為2型糖尿病患者往往血脂異常，引發(fā)動脈粥樣硬化，進一步導致PAD和CVD。盡管目前一些研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化與DR之間具有相同危險因素，但兩者之間的關系尚缺乏準確定義。本研究通過對DR病變程度進行分期研究發(fā)現(xiàn)，與Non-DR組相比，NPDR組和PDR組TC和LDL-C均升高。通過對DR的相關影響因素進行多元線性回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)血脂異常是導致DR微血管病變的重要危險因素。Valensi等[25]認為血脂異常同樣也是導致大血管病變的主要因素，在無臨床癥狀的糖尿病患者中，TG升高和HDL-C降低是患者冠心病或無癥狀心肌缺血發(fā)生的主要原因。Giordano等[26]研究認為，血脂異常將引起氧自由基增加，NO失活，即氧化應激反應，最終導致血管內(nèi)皮功能障礙，引發(fā)大血管和微血管病變。本研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常是PAD、CVD和DR的共同危險因素，結果提示在DR患者中，早期篩查和控制異常血脂將有助于預防和延緩大血管和微血管病變的發(fā)生和進展，從而降低PAD和CVD的發(fā)生風險。

綜上所述，在2型糖尿病患者中，DR與PAD、CVD密切相關，而高膽固醇血癥是DR、PAD和CVD的共同危險因素。在PDR患者中，PAD和CVD的患病率均明顯高于NPDR，因此DR患者應及時完善ABI、超聲檢查和血脂檢查，將有助于盡早識別和預防系統(tǒng)性血管疾病。