支氣管哮喘精準(zhǔn)治療的研究進(jìn)展

羅網(wǎng) 喬妤婕 葉翠萍 蔡紹曦 董航明

1廣州市增城區(qū)新塘醫(yī)院511338;2南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,廣州510000

支氣管哮喘(哮喘)是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病,同時伴有可逆的呼出性氣流受限。哮喘臨床患病率為4.5%,全球有3.15億人患有哮喘,近6.23億人存在與哮喘相關(guān)的癥狀,是全世界最普遍的慢性病之一,可引起巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1-2]。盡管大多數(shù)哮喘患者能被支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素有效治療,但部分重癥哮喘患者在標(biāo)準(zhǔn)療法下仍難以達(dá)到理想的控制狀態(tài)[2]。因此,為解決重癥哮喘的治療難題,越來越多的學(xué)者聚焦于哮喘發(fā)病機(jī)制的分子水平,并寄希望于研發(fā)能夠靶向干預(yù)這些分子的藥物。本文旨在通過查閱相關(guān)文獻(xiàn),概述當(dāng)前在哮喘精準(zhǔn)治療方面的研究進(jìn)展。

1 哮喘的病理生理學(xué)機(jī)制

氣道炎癥是哮喘病理生理學(xué)的核心。在致敏物質(zhì)的刺激下,氣道上皮產(chǎn)生胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymostromal lymphocytin,TSLP)、IL-25和IL-33等 細(xì)胞因子和趨化因子,這些分子激活樹突狀細(xì)胞,進(jìn)而誘導(dǎo)CD4+T細(xì) 胞 分 化 為Th2細(xì) 胞[3]。Th2細(xì) 胞 產(chǎn) 生IL-4、IL-5、IL-9和IL-13,可促使B細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE),促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的增殖和分化、嗜堿粒細(xì)胞的募集和活化,并直接導(dǎo)致氣道的高反應(yīng)性[4]。分泌的IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的受體FcεRI結(jié)合,引發(fā)促炎介質(zhì)(細(xì)胞因子、IL、前列腺素、白三烯等)的級聯(lián)釋放,從而導(dǎo)致下游炎癥反應(yīng)[5]。此外,還有一些重癥哮喘患者表現(xiàn)出以干擾素γ的產(chǎn)生和Th2的減少為特征的Th1型炎癥[6]。

2 哮喘的表型

哮喘的異質(zhì)性特征表明哮喘存在多種表型[7]。目前已提出了基于臨床特征、誘因或一般炎癥過程的哮喘表型(如早發(fā)/遲發(fā)型哮喘,過敏/非過敏性哮喘,運(yùn)動/阿司匹林誘發(fā)型哮喘,嗜酸粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞型哮喘,肥胖/吸煙相關(guān)型哮喘等)[8]。

在分子表型水平,可以將哮喘分為2種類型:Th2高表達(dá)型和Th2低表達(dá)型。Th2高表達(dá)型與遲發(fā)型嗜酸粒細(xì)胞性哮喘和早發(fā)型過敏性哮喘均有關(guān),兩者通常對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好,而Th2低表達(dá)型與肥胖和中性粒細(xì)胞性哮喘有關(guān)。在Th2高表達(dá)型哮喘的發(fā)病中,嗜酸粒細(xì)胞通過特定細(xì)胞因子如IL-5起重要作用,而IL-5的水平與Th2細(xì)胞、2型固有淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活動相關(guān)[4]。在Th2低表達(dá)型哮喘發(fā)病中,Th1和Th17介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、中性粒細(xì)胞性炎癥、肥大細(xì)胞的激活、平滑肌細(xì)胞的高活性、感染和氧化應(yīng)激具有重要作用[9]。Kuo等[10]通過聚類分析定義了三個轉(zhuǎn)錄組相關(guān)集群(transcriptome-associated clusters,TACs):TAC1為Th2升高型嗜酸粒細(xì)胞性哮喘,TAC2和TAC3為非Th2型哮喘,前者以炎癥小體相關(guān)通路為特征,后者則以代謝/線粒體通路為特征。

對哮喘表型認(rèn)識的不斷深入,為開發(fā)哮喘靶向治療提供了可能。

3 哮喘精準(zhǔn)治療的生物標(biāo)志物

已發(fā)現(xiàn)的哮喘生物標(biāo)志物可以分為以下幾類:(1)炎癥生物標(biāo)志物,包括血/痰嗜酸粒細(xì)胞、痰中性粒細(xì)胞、氣道重塑;(2)分子生物標(biāo)志物,包括Th2細(xì)胞因子、血清IgE、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子1(eotaxin-1)、骨膜蛋白、半乳糖凝集素3、尿白三烯E4;(3)基因組生物標(biāo)志物(尚在進(jìn)一步研究中)[9]。其中,FeNO、外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)和血清骨膜蛋白水平為Th2型炎癥的3種主要生物標(biāo)志物,可作為抗IgE單抗奧瑪珠單抗治療效果的預(yù)測因子,用于評估奧瑪珠單抗的長期療效和安全性[11]。半乳糖凝集素-3可以作為改善氣道重塑的預(yù)測性生物標(biāo)志物;由Th2細(xì)胞因子誘發(fā)產(chǎn)生的eotaxin-1參與嗜酸粒細(xì)胞的募集和激活,可作為評估哮喘嚴(yán)重程度和控制水平的新型生物標(biāo)志物[9]。此外,具有高水平白三烯的哮喘患者對白三烯拮抗劑有更好的治療反應(yīng)[12]。

4 靶向治療藥物研究

4.1 抗IgE 抗原特異性IgE可促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的增殖和分化,以及嗜堿粒細(xì)胞的募集和活化,并直接導(dǎo)致氣道的高反應(yīng)性[4]。奧馬珠單抗(omalizumab)是一種抗IgE的人源化單克隆抗體IgG1,可分別抑制IgE與其低親和力受體CD23和高親和力受體FcεRI的結(jié)合,是第一個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)用于哮喘治療的生物制劑[13]。奧馬珠單抗于2003年即被批準(zhǔn)用于治療中度至重度持續(xù)性過敏性哮喘[14]。對于患有嚴(yán)重過敏性哮喘的患者,抗IgE治療可改善癥狀,降低急性加重率,減少口服糖皮質(zhì)激素的使用[15]。此外,Roth等[16]發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗還可以減輕氣道重塑、減少氣道基底膜的厚度。

奧馬珠單抗可減少血清游離IgE水平,但會引起血清總Ig E升高,同時會降低嗜堿粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及肥大細(xì)胞表面FcεRI的表達(dá)水平;盡管多數(shù)患者對奧馬珠單抗治療耐受良好,但仍有0.1%～0.2%的患者可發(fā)生從注射部位皮膚炎癥到全身過敏反應(yīng)的不良反應(yīng)[16]。此外,對于抗IgE治療的持續(xù)時間仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[17]。ERS/ATS指南指出,如果在開始奧馬珠單抗治療后的4個月內(nèi)哮喘癥狀沒有改善,則繼續(xù)奧馬珠單抗治療可能不會獲益[18]。

在我國,3期臨床試驗(yàn)證實(shí)奧馬珠單抗的有效性和安全性與全球的研究數(shù)據(jù)相一致,其治療作用不存在人種間差異,已于2017年8月批準(zhǔn)其用于治療中至重度變應(yīng)性哮喘,并于2018年上市[19]。此外,我國報道的臨床研究提示奧馬珠單抗可顯著改善變應(yīng)性支氣管肺曲霉病患者的肺功能及生活質(zhì)量,臨床療效顯著[20]。奧馬珠單抗在我國上市時間尚短,期待未來有更多臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床規(guī)范化治療。

不同于以往的非特異性抗炎平喘藥物,奧馬珠單抗通過其特異性抗IgE的作用開啟了哮喘的精準(zhǔn)治療時代?，F(xiàn)在臨床開發(fā)中的新一代抗Ig E單克隆抗體如ligelizumab可能對降低血清Ig E水平具有更強(qiáng)的療效[14]。

4.2 抗IL-5和IL-5R IL-5是一種主要由T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和2型固有淋巴細(xì)胞分泌的同型二聚體細(xì)胞因子,參與嗜酸粒細(xì)胞發(fā)育的各個階段,是抗嗜酸粒細(xì)胞炎癥的有力靶標(biāo)[13]。

美泊利單抗(mepolizumab)是抗IL-5的人源化IgG1/κ型單克隆抗體,FDA在2015年批準(zhǔn)其作為哮喘治療的生物制劑[13]。通過結(jié)合游離IL-5,美泊利單抗可有效減少患者外周血嗜酸粒細(xì)胞,降低哮喘急性加重率,減少口服激素使用,改善肺功能和生活質(zhì)量[21]。有研究表明,奧瑪珠單抗治療改為美泊利單抗治療后,重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者在哮喘控制、健康狀況和急性加重率方面均有明顯改善,且未見明顯不良反應(yīng)[21],這提示了美泊利單抗在嗜酸粒細(xì)胞性哮喘中的應(yīng)用前景。

瑞利珠單抗(reslizumab)是抗IL-5的人源化大鼠IgG4/κ型單克隆抗體,FDA于2016年批準(zhǔn)其作為哮喘治療的生物制劑[13]。研究表明,瑞利珠單抗治療可減少重癥嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者的痰嗜酸粒細(xì)胞,降低哮喘急性加重頻率,改善肺功能和生活質(zhì)量;但對于嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)不高的哮喘患者,瑞利珠單抗對癥狀控制效果有限[22]。

Benralizumab是一種抗IL-5Rα的無巖藻糖基化的人源IgG1/κ型單克隆抗體,FDA于2017年批準(zhǔn)其作為哮喘治療的生物制劑[23]。研究表明,對于血嗜酸粒細(xì)胞在300/μl以上的哮喘患者,使用benralizumab可顯著降低年急性加重率、改善肺功能;但對于血嗜酸粒細(xì)胞水平較低的患者,急性加重率和第1秒用力呼氣容積的改善程度沒有臨床及統(tǒng)計學(xué)意義[22]。

綜上所述,對于高劑量吸入甚至全身使用糖皮質(zhì)激素治療仍難以控制的嚴(yán)重的嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者,抗IL-5或IL-5Rα治療可減少血或痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù),降低急性加重頻率、改善肺功能和生活質(zhì)量;該治療最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎和頭痛,迄今尚未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報道[17]。

4.3 抗IL-4、IL-13 IL-4和IL-13可協(xié)同促進(jìn)B細(xì)胞合成抗原特異性IgE,進(jìn)而引起下游的炎癥反應(yīng)[5],是哮喘治療的重要靶點(diǎn)。

Tralokinumab是一種已進(jìn)入哮喘3期臨床試驗(yàn)的抗IL-13的完全人IgG4單克隆抗體[13]。在2期臨床試驗(yàn)中,tralokinumab可顯著改善患者肺功能,但并未降低急性加重率;在3期臨床試驗(yàn)中,使用tralokinumab仍未降低急性加重率,除注射部位反應(yīng)外未見其他不良反應(yīng);且FeNO是目前tralokinumab治療最有預(yù)測價值的標(biāo)志物[24]。

Lebrikizumab是尚在用于治療哮喘的3期臨床試驗(yàn)研究中的抗IL-13的人源化IgG4單克隆抗體[14]。在3期臨床試驗(yàn)中,lebrikizumab治療僅顯著降低了骨膜蛋白≥50μg/L或血嗜酸粒細(xì)胞≥300/μl哮喘患者的急性加重率[25]。

Dupilumab是抗IL-4Rα的完全人單克隆抗體,因IL-4Rα是IL-4和IL-13的共同受體,故其可阻斷IL-4和IL-13兩者的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[13]。關(guān)于dupilumab的3期臨床試驗(yàn)表明對于中至重度的嚴(yán)重哮喘,dupilumab治療起效迅速、作用持久,可顯著降低年急性加重率、改善肺功能,嗜酸粒細(xì)胞基線水平較高的患者獲益更大;dupilumab雙重阻斷IL-4和IL-13信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用機(jī)制也許可以解釋相比于抗IL-5治療,dupilumab的受益人群更為廣泛[26]。

4.4 抗TSLP TSLP是一種上皮細(xì)胞在環(huán)境和促炎介質(zhì)的刺激下衍生的細(xì)胞因子[27]。TSLP作用于樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、2型固有淋巴細(xì)胞以及嗜酸粒細(xì)胞,促進(jìn)Th2細(xì)胞 的分 化 和Th2細(xì) 胞 因 子 如IL-4、IL-5和IL-13的分泌[22]。

Tezepelumab是一種抗TSLP的人源IgG2單克隆抗體[22]。2017年發(fā)表于 《新英格蘭雜志》的一項2期臨床試驗(yàn)表明應(yīng)用tezepelumab可顯著降低哮喘年急性加重率,而與患者血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)水平無關(guān);3種嚴(yán)重不良事件包括肺炎、中風(fēng)和格林巴利綜合征[28]。tezepelumab可同時降低患者FeNO水平和血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù),這表明它擊中了更上游炎癥的靶點(diǎn),但靶向作用于上游細(xì)胞因子可能導(dǎo)致患者自體防御功能受損,這也許可以解釋前述試驗(yàn)中報道的3種嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件[29]。

Tezepelumab作為靶向針對炎癥上游細(xì)胞因子的單克隆抗體,在重癥哮喘的治療中具有廣泛前景。

4.5 其他靶向治療藥物 Eotaxin-1(CCL11)是一種嗜酸粒細(xì)胞趨化因子,是組織嗜酸粒細(xì)胞增多的主要因素之一,CCR3是eotaxin-1的主要受體[13]。然而,第一個CCR3拮抗劑GW766994并不能降低嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者血或痰嗜酸粒細(xì)胞水平[30]。Bertilimumab是尚在2期臨床試驗(yàn)中的一種抗eotaxin-1完全人單克隆抗體,使用bertilimumab抗eotaxin-1可能會與其他CCR3活化因子形成冗余,從而影響療效,故其治療哮喘的前景尚不明確[13]。

IL-33可以通過調(diào)節(jié)固有免疫和獲得性免疫之間的關(guān)系,參與重癥哮喘的發(fā)生、發(fā)展[31]。據(jù)報道,抗IL-33單克隆抗體可抑制小鼠過敏原誘導(dǎo)的嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥、黏液過分泌以及Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生,因此,IL-33也可考慮為治療重癥哮喘的一個潛力靶點(diǎn)。

IL-17是Th17途徑的關(guān)鍵促炎因子,參與中性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)病[32]。Brodalumab是一種靶向針對表達(dá)于氣道平滑肌細(xì)胞上的IL-17-RA的人單克隆抗體,然而,研究表明brodalumab并不能改善總體試驗(yàn)人群的肺功能和癥狀,且相比于安慰劑組可致較高的口腔念珠菌病發(fā)生率[33]。仍需進(jìn)一步開展有關(guān)抗IL-17的治療研究。

5 小結(jié)

盡管聯(lián)合使用高劑量吸入激素和長效β受體激動劑,仍有部分嚴(yán)重哮喘難以控制。現(xiàn)代哮喘病理生理學(xué)研究提示我們可以從分子水平靶向治療哮喘。因其高效、安全的特點(diǎn),靶向生物制劑有望成為改善哮喘控制水平和患者生活質(zhì)量的新療法。雖然這一治療手段目前仍有許多問題尚待解決(如有效的生物標(biāo)志物、量化的給藥標(biāo)準(zhǔn)等),但其在重癥哮喘的治療中仍然具有重要的研究價值和廣闊的研究前景,值得研究者及臨床工作者們繼續(xù)挖掘。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突