白脂素在2型糖尿病發(fā)生及發(fā)展中的作用

何橋玲 陳桂蘭 陳家琪 張振 孫嘉 陳宏

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣州 510282

隨著經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)、生活方式改變和人口老齡化，我國(guó)2型糖尿病(T2DM)患病率已達(dá)10.4%，其中肥胖糖尿病人群的比例增長(zhǎng)了2倍[1]。多項(xiàng)研究顯示，脂肪的內(nèi)分泌功能在T2DM的病理生理過(guò)程中承擔(dān)了重要的作用[2-3]。脂肪組織作為一個(gè)內(nèi)分泌器官，目前已發(fā)現(xiàn)其分泌多種脂肪細(xì)胞因子，參與能量代謝的調(diào)節(jié)過(guò)程，其中脂肪細(xì)胞特異性分泌的瘦素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、抵抗素等與糖脂代謝、胰島素抵抗(IR)等密切相關(guān)。

白脂素是Romere等[4]在研究表現(xiàn)為先天性局部脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的新生兒型早衰綜合征(neonatal progeroid syndrome，NPS)時(shí)首次發(fā)現(xiàn)的新型脂肪細(xì)胞因子，主要由白色脂肪組織分泌?，F(xiàn)有證據(jù)發(fā)現(xiàn)，白脂素可通過(guò)促進(jìn)肝糖代謝及食欲等升高血糖，影響T2DM的發(fā)生、發(fā)展[4-5]。

1 白脂素簡(jiǎn)介

脂肪營(yíng)養(yǎng)不良以嚴(yán)重IR及完全性或部分性脂肪組織缺失為特征[6]，而NPS的顯著特征是極度消瘦和因皮下脂肪層缺失而出現(xiàn)的衰老樣容貌[7]。Romere等[4]發(fā)現(xiàn)兩例NPS患者并未出現(xiàn)高胰島素血癥，且在維持空腹血糖水平正常的情況下，NPS患者的空腹胰島素水平僅為正常對(duì)照組的一半。進(jìn)一步通過(guò)全基因組和外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，NPS患者存在編碼前肌原纖維蛋白(profibrillin)的FBN1基因的C末端截短突變。正常人體內(nèi)前肌原纖維蛋白是一個(gè)由2 871個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)前體，經(jīng)蛋白酶Furin修飾加工產(chǎn)生肌原纖維蛋白-1和一種含140個(gè)氨基酸殘基的多肽降解產(chǎn)物，該降解產(chǎn)物被Romere等[4]命名為白脂素。NPS患者發(fā)生FBN1基因的雜合突變時(shí)，可引起第65和66外顯子編碼的白脂素水平顯著下降。

白脂素在白色脂肪組織中表達(dá)最高，且在正常人和小鼠中呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，攝食時(shí)白脂素急劇下降，夜間禁食可導(dǎo)致白脂素水平升高。白脂素可通過(guò)血-腦屏障激活下丘腦agouti相關(guān)神經(jīng)肽(AgRP)陽(yáng)性神經(jīng)元以促進(jìn)食欲，是一種可快速誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)血糖的蛋白質(zhì)激素[5]。而肝臟是白脂素的靶器官，白脂素以劑量依賴性和可飽和方式緊密結(jié)合于肝細(xì)胞表面，促進(jìn)肝糖輸出，從而升高血糖和胰島素。

2 白脂素參與T2DM發(fā)生的機(jī)制

2.1 促進(jìn)肝糖輸出 脂肪組織作為代謝活躍的內(nèi)分泌器官，通過(guò)分泌脂肪細(xì)胞因子調(diào)節(jié)肝、肌肉、腦、胃腸道、心血管等組織器官的能量代謝，影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。一項(xiàng)臨床研究納入T2DM與糖耐量正常(NGT)受試者各60名，予以75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后，T2DM組空腹和2 h血清白脂素濃度均顯著高于NGT組；NGT組血糖和C肽的變化與血清白脂素水平呈負(fù)相關(guān)，而T2DM組并無(wú)此相關(guān)性[8]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),新診斷T2DM患者的白脂素水平高于NGT組，且白脂素與胰島素分泌指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[9]。正常人群循環(huán)中白脂素水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，與進(jìn)食關(guān)系密切，可通過(guò)促進(jìn)肝糖輸出升高血糖，也受到血糖的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。由于第一項(xiàng)研究納入的T2DM患者并非新診斷T2DM，NGT組口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后白脂素水平急速下降，而T2DM組進(jìn)食刺激作用的弱化可能是因?yàn)門2DM進(jìn)展過(guò)程中血清白脂素對(duì)葡萄糖波動(dòng)的應(yīng)答能力下降，這也進(jìn)一步導(dǎo)致T2DM的持續(xù)高血糖狀態(tài)。李昊翔等[10]發(fā)現(xiàn)，T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清白脂素水平高于單純T2DM患者，且NAFLD的患病率隨血清白脂素水平的升高而增加。而NAFLD與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，是T2DM和代謝綜合征危險(xiǎn)因素，提示白脂素與肝臟代謝異?？赡艽嬖诼?lián)系[11]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，白脂素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)促進(jìn)肝糖輸出和刺激食欲兩個(gè)途徑，這與哺乳動(dòng)物禁食的早期反應(yīng)是一致的[12-13]。多個(gè)研究運(yùn)用高胰島素-葡萄糖鉗夾試驗(yàn)證實(shí)了循環(huán)中白脂素的增加可促進(jìn)肝葡萄糖生成，并進(jìn)一步通過(guò)具有生物活性的重組白脂素離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血糖升高與重組白脂素的濃度呈劑量依賴性，證實(shí)白脂素作用于肝細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)，通過(guò)cAMP-蛋白激酶A(PKA)信號(hào)通路，促進(jìn)肝糖輸出[4]。Li等[14]通過(guò)體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，嗅覺感受器OLFR734是白脂素受體。Olfr734基因敲除小鼠對(duì)白脂素反應(yīng)遲鈍，表現(xiàn)為cAMP減少，肝糖異生能力下降及胰島素敏感性改善。在飲食誘導(dǎo)肥胖或禁食狀態(tài)下，白脂素-Olfr734-cAMP-PKA信號(hào)通路可促進(jìn)糖異生基因葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的表達(dá)，從而升高血糖并降低胰島素敏感性。

2.2 刺激食欲增加 白脂素可通過(guò)中樞途徑刺激食欲，改善進(jìn)食以升高血糖。研究發(fā)現(xiàn)，NPS患者每日的食物攝入量和總體熱量消耗均低于同年齡、性別的正常人群，因而推測(cè)NPS相關(guān)性消瘦可能是源于白脂素缺乏引起的食欲降低。與野生型小鼠相比，F(xiàn)BN1截?cái)嗟碾s合突變小鼠模型循環(huán)白脂素水平下降，食物攝入量和總體熱量消耗降低，與NPS患者相似。同等高脂飲食喂養(yǎng)6個(gè)月后，F(xiàn)BN1基因突變型小鼠較野生型出現(xiàn)抵御性能量消耗減少，肥胖和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低。肥胖小鼠與肥胖人群一樣，循環(huán)中白脂素水平升高，在注射白脂素抗體后出現(xiàn)食物攝入量和體重的下降[5]。

眾所周知，AgRP+神經(jīng)元是下丘腦弓狀核內(nèi)促進(jìn)食欲的神經(jīng)元[15]。NPS小鼠AgRP+神經(jīng)元的活性較低，補(bǔ)充外源白脂素之后可改善該表型，使NPS小鼠的食物攝入量升高至與野生型同一水平。研究者證實(shí)，白脂素可通過(guò)血-腦屏障，通過(guò)GPCR-cAMP-PKA途徑，增加AgRP+神經(jīng)元興奮性突觸后電位，刺激食欲的產(chǎn)生[12]。同時(shí)，白脂素也通過(guò)AgRP+神經(jīng)元等外周的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，間接使抑制食欲的前阿片促黑激素皮質(zhì)素原陽(yáng)性神經(jīng)元超極化，促進(jìn)食欲增加。綜上，白脂素可通過(guò)血-腦屏障介導(dǎo)AgRP+神經(jīng)元刺激食欲，通過(guò)進(jìn)食行為升高血糖。

2.3 促進(jìn)炎性反應(yīng) T2DM血清急性相反應(yīng)蛋白如超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原激活抑制物-1以及白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等均升高。而脂肪細(xì)胞功能紊亂時(shí)分泌的多種炎性因子在IR及T2DM發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用。T2DM的炎性機(jī)制包括外周組織與胰島組織內(nèi)的炎性反應(yīng)，而脂肪組織、肝臟、骨骼肌等亦成為脂肪細(xì)胞因子調(diào)控血糖和胰島素的重要靶器官。高脂飲食刺激3T3-L1脂肪細(xì)胞中白脂素mRNA的表達(dá)；進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)證明，白脂素導(dǎo)致胰島素刺激的離體小鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素受體底物-1和蛋白激酶B磷酸化受損，并呈劑量依賴性誘導(dǎo)C2C12肌細(xì)胞的葡萄糖攝取增加和IR[16]。另外，由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎性反應(yīng)會(huì)破壞胰島素信號(hào)通路，靜脈注射白脂素后發(fā)現(xiàn)，小鼠比目魚肌細(xì)胞的炎性標(biāo)志物如IL-6、磷酸化核因子-κB抑制蛋白、核因子-κB表達(dá)升高，同時(shí)循環(huán)中的TNF-α、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1和IL-6水平也升高[17-18]。以上結(jié)果提示，白脂素可能通過(guò)誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，在肥胖所致的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙中起關(guān)鍵作用，而具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.4 促進(jìn)IR IR在人群中的迅速增長(zhǎng)導(dǎo)致T2DM、肥胖癥、代謝綜合征及心血管疾病等健康負(fù)擔(dān)加重[19]。一項(xiàng)納入119名中國(guó)兒童的橫斷面調(diào)查顯示，IR組兒童血清白脂素水平高于非IR組[20]。另一項(xiàng)臨床研究納入143名受試者，分為正常血糖組(n=52)、糖耐量受損組(n=52)及新診斷T2DM組(n=52)，予以靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)，結(jié)果顯示，糖耐量受損組和新診斷T2DM組空腹白脂素水平較正常血糖組明顯升高，白脂素水平與腰圍、空腹血糖、2 h血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)[9]。而白脂素與反映第一時(shí)相胰島素的相關(guān)指標(biāo)如胰島素分泌曲線下面積、急性胰島素反應(yīng)及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素分泌指數(shù)等呈負(fù)相關(guān)。白脂素對(duì)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的影響與其糖調(diào)節(jié)作用不一致，可能是由于T2DM或者糖耐量受損患者胰島素分泌時(shí)相異常，但目前尚無(wú)證據(jù)表明白脂素直接影響胰島素第一時(shí)相的分泌。而結(jié)合前期研究推測(cè)，白脂素直接作用于肝臟，促進(jìn)肝糖輸出，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，最終可能導(dǎo)致高胰島素血癥和IR。

3 白脂素與糖尿病血管病變

糖尿病伴大血管病的病理生理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化性血管性病變，且T2DM患者多數(shù)死于大血管疾病[21]。脂肪細(xì)胞因子不僅參與糖脂代謝、IR及炎性反應(yīng)的病理生理過(guò)程，也在糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。既往研究表明，經(jīng)典脂肪因子脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素等具有改善IR及抗動(dòng)脈粥樣硬化等益處；而瘦素、chemerin及炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6等則可促進(jìn)IR、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[22]。研究發(fā)現(xiàn)，NPS小鼠在接受高脂飲食喂養(yǎng)后血清瘦素水平較野生型小鼠顯著下降，提示NPS小鼠白脂素水平降低可能對(duì)高脂飲食所致的肥胖和糖尿病有一定的保護(hù)作用。糖脂代謝異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，除了評(píng)估血糖、血脂水平穩(wěn)定性，血漿動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AIP)作為反映低密度脂蛋白顆粒直徑的間接指標(biāo)，也可用于評(píng)估預(yù)測(cè)心腦血管病的危險(xiǎn)性[23]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并NAFLD患者血清白脂素濃度與AIP呈正相關(guān)，提示白脂素可能參與糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展[10]。然而，徐佰達(dá)等[24]對(duì)281 例行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)檢查的患者進(jìn)行研究，分析其血漿白脂素水平與冠心病的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征組和穩(wěn)定型心絞痛組的高密度脂蛋白-膽固醇和白脂素水平均顯著低于正常對(duì)照組，且急性冠脈綜合征組白脂素水平顯著低于穩(wěn)定型心絞痛組；而急性冠脈綜合征組和穩(wěn)定型心絞痛組中糖尿病患病率、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白水平高于正常對(duì)照組。進(jìn)一步回歸分析表明，血漿白脂素水平冠心病呈負(fù)相關(guān)。陳莎等[25]為了探討白脂素在高糖性心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用，建立T2DM小鼠模型,分為T2DM組和T2DM+白脂素組(每日腹腔注射白脂素1次)，干預(yù)兩周后與NGT小鼠比較，發(fā)現(xiàn)白脂素可能通過(guò)抑制心臟微血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕糖尿病心臟微血管內(nèi)皮損傷。綜上，白脂素可能參與糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展，但目前尚無(wú)具體的分子機(jī)制研究證實(shí)白脂素如何影響T2DM伴有大血管病變的疾病進(jìn)程。

綜上所述，多項(xiàng)研究表明，T2DM、肥胖癥及多囊卵巢綜合征患者白脂素水平較正常對(duì)照組升高，提示白脂素可能參與多種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[8, 26-28]。而IR作為這些代謝性疾病的共有特征及發(fā)展階段，在白脂素的作用下可逐漸加劇這一進(jìn)程，并增加T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，白脂素對(duì)T2DM的影響主要是通過(guò)促進(jìn)肝糖輸出、通過(guò)血-腦屏障增加食欲以及誘導(dǎo)炎性反應(yīng)導(dǎo)致高血糖和高胰島素血癥。此外，白脂素可能參與動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病心臟微血管內(nèi)皮損傷的發(fā)展，但尚需更多臨床數(shù)據(jù)及具體機(jī)制研究解釋其間的關(guān)聯(lián)?？傊?，白脂素的發(fā)現(xiàn)可能為T2DM提供新的診治方向。