糖尿病足潰瘍危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

洪旺兵 劉名倬 郭光華

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科，江西 南昌 330006）

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer）的定義為：初診的或者已診斷的糖尿病患者出現(xiàn)足部潰瘍，通常伴有神經(jīng)病變和（或）周圍血管疾病(PAD)[1]。最終的結(jié)局無外乎3種情況：潰瘍愈合、截肢或死亡[2]。糖尿病足是下肢非創(chuàng)傷性截肢的首要原因，也是糖尿病患者致死或致殘的重要原因。無論在發(fā)展中國(guó)家還是發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病足潰瘍都已成為引起人們關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。糖尿病足潰瘍發(fā)病率高，患者往往住院時(shí)間長(zhǎng)，治療費(fèi)用高，其復(fù)發(fā)率也很高。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，大約50%的糖尿病足潰瘍是神經(jīng)性潰瘍，缺血性潰瘍只占15%，而35%是神經(jīng)缺血性潰瘍[3]。2004 年的多中心調(diào)查顯示：我國(guó)糖尿病足潰瘍患者以神經(jīng)缺血性、單發(fā)、Wagner 1 級(jí)和2 級(jí)潰瘍?yōu)橹鳎课欢嘣谧阒篬4]。糖尿病足潰瘍的危險(xiǎn)因素極其復(fù)雜，尚未完全闡明，現(xiàn)對(duì)其研究進(jìn)展綜述如下。

1 高血糖所致病理生理學(xué)變化

高血糖引起的包括多元醇途徑的激活、氧化應(yīng)激的過度激活、蛋白激酶C 的過度活性以及晚期糖基化終末產(chǎn)物的增加會(huì)對(duì)神經(jīng)及血管造成損傷[5]。神經(jīng)細(xì)胞及其軸突對(duì)高血糖極其敏感[6]。高血糖可損害周圍神經(jīng)中的神經(jīng)元、雪旺細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞[7]。其不僅可導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變[8]，還會(huì)導(dǎo)致血管或毛細(xì)血管閉塞，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥[6]。長(zhǎng)期血糖升高使上皮細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致促血管生成信號(hào)減少，一氧化氮(NO)產(chǎn)生。NO 引起平滑肌松弛，其缺失可有效抑制血管擴(kuò)張，導(dǎo)致肢體/神經(jīng)缺血[9]。血液循環(huán)的減少會(huì)導(dǎo)致皮膚膠原蛋白的變化，從而改變其質(zhì)地、外觀和愈合能力，并且皮膚的內(nèi)皮細(xì)胞也受到損害。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的免疫系統(tǒng)功能較弱。高血糖繼發(fā)的宿主防御能力減弱[9]，包括了白細(xì)胞能力不足和巨噬細(xì)胞形態(tài)改變，促炎性細(xì)胞因子升高和糖尿病多態(tài)性受損。從糖尿病患者中分離出的巨噬細(xì)胞還顯示出吞噬能力受損，活性氧釋放減少，從而降低了對(duì)微生物的殺傷力[10]。同時(shí)，高血糖是微生物生長(zhǎng)的一種很好的培養(yǎng)基，可以增強(qiáng)毒力。

2 糖尿病足潰瘍的危險(xiǎn)因素研究

2.1 周圍神經(jīng)病變(DPN) 糖尿病足潰瘍時(shí)的DPN 是一種對(duì)稱性、長(zhǎng)度依賴的多發(fā)性神經(jīng)病，涉及大、小神經(jīng)纖維[11]，并且與大神經(jīng)纖維損傷比較，小神經(jīng)纖維損傷發(fā)生得更早[12]。DPN 可損害感覺、運(yùn)動(dòng)或自主神經(jīng)，尤以感覺神經(jīng)最為常見[9，13]，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致神經(jīng)性關(guān)節(jié)病(夏科關(guān)節(jié)病)。感覺神經(jīng)病變會(huì)導(dǎo)致常見的腳部并發(fā)癥，例如感覺改變（刺痛，麻木，灼熱，感覺遲鈍，異常性疼痛）。感覺缺陷在臨床上表現(xiàn)為保護(hù)性感覺喪失，導(dǎo)致患者對(duì)下肢的傷害常常不被注意到，因此可以引發(fā)潰瘍的發(fā)展。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變引起的足部肌肉組織失衡導(dǎo)致肌肉無力、萎縮，可導(dǎo)致爪狀趾、錘狀趾、馬蹄足、夏科足、足弓改變、足底腱膜變化等常見足部畸形[14]。這些因素影響患者的步態(tài)，并且所致的生物力學(xué)改變?cè)黾恿烁邏簠^(qū)域皮膚破裂的風(fēng)險(xiǎn)，易發(fā)生足潰瘍[15]。自主神經(jīng)病變是長(zhǎng)期存在于糖尿病患者的常見病變。在下肢，自主神經(jīng)病變可引起動(dòng)-靜脈分流，導(dǎo)致小動(dòng)脈舒張[16]?；颊卟怀霈F(xiàn)下肢皮溫降低，臨床醫(yī)生容易漏診。隨著汗腺功能的喪失，足部會(huì)降低保濕能力，導(dǎo)致皮膚干燥和角質(zhì)化，使足部皮膚容易裂開，如果感染，最終將造成足潰瘍[10]。

2.2 下肢血管病變 人體存在一個(gè)龐大的血管網(wǎng)絡(luò)，血管內(nèi)血液和組織進(jìn)行氣體、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物的交換。而氧對(duì)于細(xì)胞代謝和能量產(chǎn)生至關(guān)重要。當(dāng)周圍動(dòng)脈硬化、鈣化和狹窄病變損害發(fā)展到血流不足、血液呈高凝狀態(tài)而不能滿足組織營(yíng)養(yǎng)需求的程度時(shí)，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的肢體缺血和缺氧[17]。缺氧情況下氧自由基水平增加，愈合時(shí)間延長(zhǎng)；缺氧還限制了到達(dá)感染部位的循環(huán)白細(xì)胞的數(shù)量，對(duì)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)揮其功能產(chǎn)生不利影響[9]。

2.3 感染 由神經(jīng)病變、局部缺血或兩者共同作用引起的損害易導(dǎo)致足部感染。感染并不是糖尿病足潰瘍形成的致病因素，但卻是發(fā)病、住院、截肢和愈合障礙的一個(gè)極其重要的原因[9]。據(jù)估計(jì)，糖尿病足潰瘍感染（DFI）患者與正常人相比，住院風(fēng)險(xiǎn)超過50 倍。DFI 是最常見的糖尿病相關(guān)住院原因之一，約占此類住院人數(shù)的1/5。此外，DFI 顯著增加了截肢的可能性，比正常人高了近155 倍[18]，而超過50%的糖尿病足潰瘍被感染[19]。大多數(shù)DFI 的產(chǎn)生是由于細(xì)菌（或較少見的真菌）的定植突破了正常的皮膚屏障而導(dǎo)致感染。與普遍的看法相反，大多數(shù)DFI 并非是由于突然的創(chuàng)傷事件而開始的。神經(jīng)性的糖尿病足潰瘍是大多數(shù)DFI的根本原因[20]。雖然大多數(shù)DFI 的損傷存在于皮膚的淺表層，但感染微生物可以不斷侵入到皮下組織，包括筋膜、肌腱、肌肉、關(guān)節(jié)和骨骼，造成骨髓炎。糖尿病患者感覺不到潰瘍的進(jìn)展，感染往往在肢體或生命受到威脅時(shí)才被發(fā)現(xiàn)[21]。足部的解剖結(jié)構(gòu)分為幾個(gè)僵硬但相互連通的隔室，促進(jìn)了感染的近端傳播。感染引起的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致室內(nèi)壓力超過毛細(xì)血管壓力，引起組織缺血性壞死。其治療主要依賴于清創(chuàng)、抗生素治療、抗菌敷料覆蓋等[22]。

2.4 足生物學(xué)壓力改變 大量研究表明，高達(dá)50%的糖尿病患者最終將失去足部保護(hù)性感覺，這足以使他們損傷足底表面的軟組織。在失去保護(hù)性感覺的情況下，經(jīng)常性行走和負(fù)重產(chǎn)生的剪切力或穿不適當(dāng)?shù)男m會(huì)導(dǎo)致足底峰值壓力增加，這是足底潰瘍發(fā)生的原因之一。許多因素，如周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度、足部畸形、負(fù)重和步態(tài)模式改變，都被認(rèn)為是糖尿病足潰瘍患者足底壓力升高的潛在原因[23]。持續(xù)的足底高壓力會(huì)導(dǎo)致組織的炎癥自溶[3]。在正常情況下，足部有能力分散施加于地面的高壓力。因此，減壓被認(rèn)為是治療足底潰瘍的基礎(chǔ)方法之一。目前的國(guó)際指南主張將最大足底壓力至少降低30%，以降低發(fā)生足潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。減壓最有效的方式是使用全接觸石膏(TCC)或齊膝高的可拆卸步行器[24]。減壓裝置通過將負(fù)載力重新分配到足底表面(在某些情況下還包括腿部)來降低傷口處的壓力，從而防止在糖尿病足潰瘍部位出現(xiàn)孤立的過度受力[25]。

2.5 遺傳 長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可以改變靶細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)，進(jìn)而改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)。糖尿病血管并發(fā)癥的病理相關(guān)基因受其影響，表達(dá)發(fā)生改變。組蛋白翻譯后修飾所涉及的表觀遺傳機(jī)制似乎在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。表觀遺傳模式在有絲分裂細(xì)胞分裂中的遺傳傳遞可以導(dǎo)致糖尿病足潰瘍等高血糖引起的長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生[9]。

2.6 皮膚愈合障礙 作為一種受多種因素影響的復(fù)雜生物過程，傷口愈合一般要經(jīng)歷以下幾個(gè)階段，包括凝血、炎癥、增殖和重塑。皮膚細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子、蛋白酶構(gòu)成了這一過程中的關(guān)鍵角色[26-28]。臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，糖尿病足潰瘍和其他類型的慢性傷口一樣并不遵循有序的傷口愈合過程，可能在不同的階段失去了理想的同步性。從分子角度看，皮膚屏障被破壞后傷口愈合這一過程的啟動(dòng)，通常由免疫反應(yīng)激活的不同細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)，包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板和角質(zhì)形成細(xì)胞[9，13，28-29]。陸樹良等[30]認(rèn)為，糖尿病患者皮膚環(huán)境發(fā)生了生化改變，其特征就是局部高血糖狀態(tài)和晚期糖基化終末產(chǎn)物蓄積，即“微環(huán)境污染”，使無創(chuàng)傷的糖尿病皮膚發(fā)生一連串的隱性損害，導(dǎo)致創(chuàng)面難愈。此外，糖尿病足潰瘍傷口表面常形成細(xì)菌生物膜，能夠?qū)箍股睾退拗髅庖叻烙鶛C(jī)制的作用，這也會(huì)延長(zhǎng)潰瘍愈合時(shí)間[21]。

2.7 其他 一項(xiàng)在伊朗西南部阿瓦士大學(xué)醫(yī)院開展的對(duì)糖尿病患者進(jìn)行的為期兩年(2014—2016 年) 的隨訪前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示：566 例無足部潰瘍的糖尿病患者納入隊(duì)列，其中30 名受試者(5.3%) 在研究過程中發(fā)生糖尿病足潰瘍，無一人接受截肢；無足部潰瘍的糖尿病患者生存率為94.5%；糖尿病足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是血脂異常、既往糖尿病足潰瘍或截肢史、糖尿病腎病、足部潰瘍形成和糖尿病持續(xù)時(shí)間[31]。周崗等[32]認(rèn)為，有明顯的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、貧血癥狀、足部畸形以及家庭經(jīng)濟(jì)條件差的患者應(yīng)被列為糖尿病足的高危人群。此外，是否進(jìn)行良好的足部護(hù)理、患者教育、足部定期評(píng)估也會(huì)對(duì)糖尿病足潰瘍的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[33]。研究表明：足病師參與糖尿病足潰瘍的預(yù)防和治療1 年后，足潰瘍發(fā)生率（6.7%，20 例）明顯低于足病師干預(yù)前（20.7%，62 例；P＜0.001）[34]。

3 小結(jié)與展望

近20 多年來，針對(duì)糖尿病足潰瘍的危險(xiǎn)因素的研究已取得了較大的進(jìn)展，雖然認(rèn)識(shí)到周圍神經(jīng)病變是最重要的危險(xiǎn)因素，但對(duì)神經(jīng)病變的防治研究很少，在這一領(lǐng)域需要更強(qiáng)有力的重點(diǎn)研究。糖尿病足潰瘍的多種危險(xiǎn)因素之間互相影響、互相制約，共同作用而致病。需要建立一種整體分析的思維，而不是將各個(gè)因素拆分開來，顧此失彼。對(duì)糖尿病足潰瘍危險(xiǎn)因素的清晰認(rèn)識(shí)將有助于構(gòu)建中國(guó)特色創(chuàng)面修復(fù)學(xué)科體系，并朝著更好方向發(fā)展[35]。因糖尿病足潰瘍患者病情個(gè)體化差異及病因的不確定性，對(duì)其防治需要內(nèi)外科聯(lián)合起來[36]。多學(xué)科合作， 建立整體觀、系統(tǒng)觀思想，共同治療是最優(yōu)的選擇[37]。