細(xì)胞外基質(zhì)的免疫原性及組織相容性研究進(jìn)展

賴芯蕊 蔣 笑 劉宏偉

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院整形外科，廣東 廣州 510632）

組織工程與修復(fù)再生醫(yī)學(xué)旨在實(shí)現(xiàn)對器官和組織的功能性再生，目前的研究熱點(diǎn)是如何采用不同的人工與生物材料通過與自身組織細(xì)胞或者干細(xì)胞整合來實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)與器官再生的個體化[1]。雖然各類生物材料的自體及異體移植在整形外科和修復(fù)重建領(lǐng)域運(yùn)用已比較廣泛，但目前正在大力研發(fā)的用于組織工程支架的細(xì)胞外基質(zhì)異體移植的可行性尚較少得到關(guān)注。細(xì)胞外基質(zhì)是組織內(nèi)常駐細(xì)胞的“自制產(chǎn)物”，是細(xì)胞分泌到細(xì)胞外的富含膠原和多糖的大分子網(wǎng)狀物；不僅是支撐組織、細(xì)胞生長的支架， 還能誘導(dǎo)和調(diào)控細(xì)胞的黏附、生長、增殖和分化[2]。但宿主對其免疫反應(yīng)及其對組織重塑造成的影響尚未闡明。本文從異體移植引起的宿主免疫反應(yīng)的傳統(tǒng)認(rèn)識著手，對細(xì)胞外基質(zhì)的免疫原性及其消除手段、宿主對脫細(xì)胞移植物免疫反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)的組織相容性及其體內(nèi)應(yīng)用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 宿主對移植物的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)

宿主對器官移植物的免疫排斥反應(yīng)已得到廣泛研究，而關(guān)于異體或異種來源的脫細(xì)胞生物材料所引起的宿主免疫反應(yīng)，相關(guān)研究較少。傳統(tǒng)理論中，異種器官移植所引起的急性免疫排斥反應(yīng)主要分為體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)。前者包括超急性排斥反應(yīng)( hyperacute rejection，HAR)和異種移植物急性體液性排斥反應(yīng)(acute humoral xenograft rejection， AHXR)。HAR 是一類在植入帶血管的異種移植物后幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)[3]。引起HAR 的主要效應(yīng)因子是在異種器官移植之前就存在于宿主體液循環(huán)中、具有外源活性的天然抗體，因此，HAR 屬于體液免疫的一種。當(dāng)異種移植物植入后，這些具有異種活性的天然抗體與異種移植物內(nèi)相應(yīng)的抗原結(jié)合并激活補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)，補(bǔ)體激活引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，發(fā)生血管內(nèi)凝血、局部水腫和移植物出血，最終造成器官破壞和移植物功能迅速喪失[4]。HAR 在組織學(xué)上的特征表現(xiàn)，一是血管的完整性遭到破壞、發(fā)生水腫，并有血栓形成；二是在血管上有抗體和補(bǔ)體終末產(chǎn)物的廣泛沉積[5]。HAR 可通過血漿置換的方式來消耗現(xiàn)存的抗體或者抑制受體補(bǔ)體激活，這一措施可使移植物的存活時(shí)間延長至超過24 h，甚至長達(dá)1 周或更長時(shí)間，但隨著抗體水平的逐步恢復(fù)，最終亦導(dǎo)致移植物衰竭，這一系列反應(yīng)被稱為AHXR，也被稱為異種移植物延遲排斥反應(yīng)。AHXR 是由體液免疫和細(xì)胞免疫共同作用的結(jié)果。例如，異種腎移植后發(fā)生的嚴(yán)重AHXR 的病理特征表現(xiàn)為移植腎組織出現(xiàn)大量間質(zhì)出血、梗死、壞死、血栓形成、小管丟失伴多形性浸潤，免疫球蛋白G (IgG)、IgM 和血小板大量沉積[6]。急性細(xì)胞性異種移植排斥反應(yīng)與HAR和AHXR 不同，其發(fā)生與多種免疫細(xì)胞相關(guān)，通常在異種移植后幾天到幾周左右發(fā)生[7]。異種移植的細(xì)胞免疫排斥反應(yīng)可以由固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)介導(dǎo)。這些反應(yīng)的免疫細(xì)胞包括自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞。

已有不少研究在異種細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)發(fā)生中監(jiān)測到NK 細(xì)胞的浸潤。NK 細(xì)胞作為固有免疫細(xì)胞淋巴細(xì)胞的一個亞群，通過直接的細(xì)胞毒性或抗體依賴的細(xì)胞毒性機(jī)制來介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)發(fā)生。其直接細(xì)胞毒性途徑是通過激活受體和配體的相互作用來釋放溶解顆粒，由多種NK 細(xì)胞受體介導(dǎo)調(diào)控著激活和抑制信號通路的平衡下，最終引起供體的內(nèi)皮細(xì)胞溶解[8]。例如有異體移植體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，豬內(nèi)皮細(xì)胞的破壞即是通過NK 細(xì)胞上受體的識別發(fā)生的，人類NK 細(xì)胞上的抑制受體對豬主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I 類分子（豬白細(xì)胞抗原I）識別能力差，導(dǎo)致NK細(xì)胞激活的抑制信號失效[9]。而抗體依賴的細(xì)胞毒性機(jī)制，主要通過NK 細(xì)胞表面存放抗體的Fc 區(qū)域(主要是CD16)與Fc 受體(FcR)結(jié)合來活化NK 細(xì)胞，并釋放含有顆粒酶和穿孔素的可溶性顆粒導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞裂解[10]。此外，天然和誘導(dǎo)的抗體沉積在移植物內(nèi)皮細(xì)胞上使誘導(dǎo)型豬白細(xì)胞抗原I 被NK 細(xì)胞識別，亦能產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒性[11]。組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，所有發(fā)生排斥反應(yīng)的異種移植物都有巨噬細(xì)胞浸潤。巨噬細(xì)胞通過適應(yīng)性免疫活化作用和直接細(xì)胞毒性作用參與到排斥反應(yīng)中。此外，T 細(xì)胞被認(rèn)為是介導(dǎo)細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。異種移植后T 細(xì)胞通過直接和間接途徑被激活，直接途徑中抗原提呈細(xì)胞(APCs)激活宿主T 細(xì)胞，導(dǎo)致T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性直接作用于異種移植血管內(nèi)皮。間接途徑中異種抗原被受體的MHC II 類分子識別并呈遞給宿主T 細(xì)胞，并導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞刺激B細(xì)胞產(chǎn)生出新生的抗體，引起異種移植體液性排斥反應(yīng)[12]。

2 細(xì)胞外基質(zhì)的潛在免疫原性及其消除

2.1 細(xì)胞外基質(zhì)的潛在免疫原性

2.1.1 細(xì)胞膜抗原 對異種移植物的研究發(fā)現(xiàn)，移植后HAR 的發(fā)生與細(xì)胞膜上存在的Gal（半乳糖）抗原表位具有較強(qiáng)關(guān)系，尤其是α-Gal 表型( Gal alpha1，3-Gal beta1-4GlcNAc-R)，它作為細(xì)胞表面分子在除人類和部分靈長類動物外的大多數(shù)物種中存在，而人類血清中具有天然的Gal 抗體[13]。此外，哺乳動物的大多數(shù)同源蛋白含有免疫原性肽，當(dāng)其作為移植物植入人體時(shí)能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生非Gal 抗體，但非Gal 抗體的形成比誘導(dǎo)的Gal 抗體需要更長時(shí)間[14]。Gal 抗體和非Gal 抗體都能與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，并通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)植入物的廣泛降解對人類細(xì)胞外基質(zhì)植入物的再生產(chǎn)生負(fù)面作用[15]。使用缺乏α-Gal 表位的哺乳動物細(xì)胞外基質(zhì)植入物可以有效避免抗Gal 免疫屏障。也有研究表明，Gal 表位引起的宿主免疫反應(yīng)還不足以對細(xì)胞外基質(zhì)的組織重塑產(chǎn)生明顯負(fù)面作用。Hashimoto等[16]利用大鼠肺器官支架模型來評估細(xì)胞外基質(zhì)在脫細(xì)胞- 再細(xì)胞化大鼠肺的損傷和重建，他們采用了大鼠或人內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪源性干細(xì)胞(ASCs)來再細(xì)胞化，結(jié)果提示，細(xì)胞外基質(zhì)的再生特性可能取決于其浸潤的細(xì)胞種類和類型；而使用人類細(xì)胞再細(xì)胞化可消除α-Gal 抗原的影響。亦有部分研究指出在異體組織移植前可通過掩蓋抗原表位的方式來消除其免疫效應(yīng)，如采取戊二醛化學(xué)交聯(lián)的方式，使異種蛋白質(zhì)無法被人類的免疫系統(tǒng)識別[17]。

2.1.2 細(xì)胞核酸物質(zhì)殘留 脫細(xì)胞后的異體生物材料中殘存的脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸通常被認(rèn)為具有較強(qiáng)的免疫原性，是引起細(xì)胞外基質(zhì)移植后炎癥反應(yīng)的主要原因[18]。考慮到組織中細(xì)胞是以一種嵌入方式與細(xì)胞外基質(zhì)緊密結(jié)合，在保證細(xì)胞外基質(zhì)一定生物效能的情況下，就算是格外嚴(yán)苛的脫細(xì)胞程序也無法保證完全清除所有的細(xì)胞核酸物質(zhì)。大多數(shù)商用的生物支架均能檢測到微量的DNA 殘留，但殘留的DNA 通常以小片段肽段形式存在，從而能夠減少對移植物后期重塑造成的影響。有研究中指出，生物細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠中可接受的殘留DNA 數(shù)量的最低標(biāo)準(zhǔn)是凍干細(xì)胞外基質(zhì)中長度小于300 bp 的DNA 片段含量低于50 ng/mg[19]。因此，未來需要改良脫細(xì)胞工序，在盡可能保證脫細(xì)胞產(chǎn)品效能的情況下降低核酸物質(zhì)殘存率，以此來提高脫細(xì)胞生物材料的質(zhì)量。

2.2 免疫原性消除方法 通常我們在細(xì)胞外基質(zhì)制備過程中會使用涉及物理、化學(xué)及生物的各種方法，利用不同細(xì)胞外基質(zhì)來源組織的特有性狀和組成成分，采取相應(yīng)特殊的制備處理方式。一般通過物理或化學(xué)的方法破壞特定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，然后再采用各種特定蛋白水解酶來消除細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用并去除免疫原性成分。如何在消除組織免疫原性前提下盡量保證細(xì)胞外基質(zhì)的再生生物學(xué)性能是仍需深入探究的問題。其中關(guān)于細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)毒素的殘留率對細(xì)胞外基質(zhì)后期組織重塑的影響是目前研究新方向之一。

3 細(xì)胞外基質(zhì)的組織相容性

在細(xì)胞外基質(zhì)中，脫細(xì)胞脂肪組織(decellularized adipose tissue， DAT)、 脫 細(xì) 胞 真 皮 基 質(zhì)(acellular dermal matrix， ADM)、 脫 細(xì) 胞 軟 骨 基 質(zhì)(acellular cartilage matrix， ACM)和脫細(xì)胞骨細(xì)胞外基質(zhì)(acellular bone matrix， ACBM)已逐步在整形修復(fù)重建領(lǐng)域中開發(fā)，目的是通過將脫細(xì)胞組織移植于軟組織缺損部位，并與受體自身組織細(xì)胞或干細(xì)胞整合來達(dá)到組織修復(fù)與重建目的。

3.1 DAT 與種子細(xì)胞相互作用的影響 DAT 作為一種生物支架，首先，它所具有的特定三維立體結(jié)構(gòu)、力學(xué)特性是細(xì)胞的基本生存空間；其次，它含有的蛋白成分對細(xì)胞黏附有一定影響，而且蛋白所具備的細(xì)胞因子分泌功能能對細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生特定誘導(dǎo)作用。有研究指出，DAT 支架不僅對ASCs 無細(xì)胞毒性，還能促進(jìn)脂肪干細(xì)胞遷移和增殖，使其發(fā)揮血管化和脂肪組織再生的潛能[20]。Cheung 等[21]將應(yīng)用光交聯(lián)方法制備的高水合的DAT 與ASCs 進(jìn)行體外相容性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果提示其為ASCs 提供了富含膠原蛋白和層粘連蛋白的細(xì)胞黏附基質(zhì)，增強(qiáng)了細(xì)胞的長期生存和保留能力。Getova 等[22]在關(guān)于DAT 水凝膠化后對成纖維細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用的研究中，分析了共培養(yǎng)7 d 細(xì)胞的穿透和遷移能力，顯示，該水凝膠性狀的DAT 并無明顯細(xì)胞毒性作用。此外，考慮到ASCs 本身就具有多向分化潛能，該影響的產(chǎn)生可能與ASCs 自身分泌促血管生成因子相關(guān)。

3.2 ADM 與種子細(xì)胞相互作用的影響 ADM 是人或動物皮膚真皮組織經(jīng)脫細(xì)胞處理而成，主要由膠原蛋白、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等一些功能蛋白以及少量的糖蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖等組成，具有與天然真皮相似的結(jié)構(gòu)和成分。ADM 能夠?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的存活提供具有良好生物學(xué)特性的天然三維結(jié)構(gòu)。干細(xì)胞移植作為一種臨床促傷口愈合的新興治療手段近年來受到廣泛關(guān)注，但干細(xì)胞保留率低使其應(yīng)用受限，其部分原因是在炎癥反應(yīng)過程中誘導(dǎo)出的富含活性氧(ROS)的惡劣微環(huán)境導(dǎo)致。Lin 等[23]研制出的新型殼聚糖(CHS)/ADM 干細(xì)胞傳遞系統(tǒng)，被證實(shí)能顯著調(diào)節(jié)干細(xì)胞內(nèi)ROS 水平并減少ROS 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡；更重要的是，這種MSCs 傳遞系統(tǒng)能顯著增強(qiáng)體內(nèi)移植干細(xì)胞的滯留，繼而促進(jìn)血管生長，加速傷口愈合。還有研究通過皮膚全層缺損創(chuàng)面模型證實(shí)，與無細(xì)胞支架相比，ADM 支架上的ASCs 能夠促進(jìn)再上皮化、血管生成和膠原重構(gòu)[24]。除此之外，ADM 也能為成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)流提供良好的微環(huán)境，促進(jìn)新的血管網(wǎng)絡(luò)形成[25]。而成纖維細(xì)胞進(jìn)入支架后不僅能夠分泌膠原纖維等合成為新的細(xì)胞外基質(zhì)，還能增加生物支架的活性，同時(shí)通過釋放膠原酶等使原基質(zhì)分解，繼而達(dá)到組織重塑的作用[26]。張文文等[27]研究指出，豬脫細(xì)胞真皮基質(zhì)(pADM)在體內(nèi)能夠上調(diào)腫瘤壞死因子-α 對毛囊角質(zhì)細(xì)胞Wnt3a 蛋白/β-連環(huán)蛋白信號通路表達(dá)，提示pADM 可能有促進(jìn)毛囊再生的作用。

3.3 ACM、ACBM 與種子細(xì)胞相互作用的影響 ACM 主要由II 型膠原和纖維蛋白、蛋白多糖、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素組成的連鎖網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成[28]。ACM 可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移和成軟骨分化，其作用機(jī)制可能與軟骨外基質(zhì)的膠原成分和軟骨生長因子有關(guān)[29]。因此，ACM 特殊的構(gòu)造不僅能促進(jìn)細(xì)胞遷移，還可以誘導(dǎo)干細(xì)胞的黏附和增殖。ACBM 保留了天然網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和骨礦支架以及羥基磷灰石等無機(jī)成分。ACBM 支架的三維連通多孔結(jié)構(gòu)支持了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和附著，并分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)；體外試驗(yàn)證實(shí)了其對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性作用[30]。ACBM 中松質(zhì)骨部分作為軟骨再生支架的主體，在多種促軟骨形成細(xì)胞因子的作用下，能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞成軟骨分化[31]。人胚胎干細(xì)胞移植到ACBM 支架上會出現(xiàn)成骨表現(xiàn)，且通過對低、中、高3 種不同骨基質(zhì)密度支架對比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人胚胎干細(xì)胞在中等密度組的成骨作用最明顯，這可能是由于中等密度的ACBM 支架能使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的運(yùn)輸率、細(xì)胞浸潤的空間以及支架機(jī)械強(qiáng)度達(dá)到最佳效果[32]。

4 細(xì)胞外基質(zhì)體內(nèi)應(yīng)用研究進(jìn)展

4.1 DAT 體內(nèi)應(yīng)用 關(guān)于DAT 的研究主要集中在其作為生物支架應(yīng)用于脂肪組織工程的體內(nèi)外研究，以及在皮膚軟組織創(chuàng)面修復(fù)、乳房修復(fù)重建、軟骨及骨再生等方面的應(yīng)用研究。Flynn[33]提出DAT 能為脂肪形成提供誘導(dǎo)微環(huán)境，促進(jìn)體內(nèi)和體外的脂肪再生。Turner 等[34]將大鼠的ASCs 分別播種于DAT 和明膠微載體，再將其注射到大鼠背部皮下，結(jié)果，在28 d 內(nèi)移植部位表現(xiàn)出穩(wěn)定的體積保留。此外，用同種異體大鼠ASCs 預(yù)播種的DAT 微載體可增強(qiáng)移植區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞浸潤和血管生成。Han 等[35]利用具有免疫活性大鼠模型探究DAT 對體內(nèi)脂肪再生的影響，結(jié)果表明，DAT 支架為脂肪形成提供了一個有利的微環(huán)境，而ASCs 可促進(jìn)有益宿主細(xì)胞群的招募來幫助協(xié)調(diào)這種反應(yīng)，例如其促進(jìn)了具有組織重建性質(zhì)的巨噬細(xì)胞表型分化。近年，王一名等[36]利用豬皮膚軟組織創(chuàng)面模型進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果提示DAT 聯(lián)合負(fù)壓封閉引流治療皮膚軟組織創(chuàng)面，可以減少中性粒細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以及巨噬細(xì)胞表型，有利于創(chuàng)面組織修復(fù)再生。Mohiuddin 等[37]使用小鼠骨缺損模型對DAT 水凝膠的組織修復(fù)再生作用進(jìn)行了研究，觀察到DAT 水凝膠增強(qiáng)了I 型膠原和骨橋蛋白的表達(dá)；X 線斷層掃描結(jié)果顯示，DAT 水凝膠治療組有明顯骨再生。并且，DAT 已被證明是一種實(shí)用的乳房整形手術(shù)的生物材料，能達(dá)到重塑或修改乳房外觀的目的。Haddada 等[38]對DAT 的生物力學(xué)適用性進(jìn)行了評估，顯示，在負(fù)載條件下，DAT 用于乳房切除術(shù)后重建的乳房均未出現(xiàn)輪廓缺損。

4.2 ADM 體內(nèi)應(yīng)用 ADM 是生物支架材料中研究得十分成熟的一種脫細(xì)胞基質(zhì)，且亦有不少商品化的ADM 產(chǎn)品應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)今，ADM 在臨床上應(yīng)用已較為廣泛，包括燒傷、慢性潰瘍和各種軟組織缺損創(chuàng)面的再生重建，以及在體表美容整形方面的修復(fù)重建。如在應(yīng)用ADM 聯(lián)合Meek 微型皮片移植治療大面積燒傷創(chuàng)面修復(fù)的臨床對照試驗(yàn)中，被證實(shí)二者聯(lián)合應(yīng)用可縮短手術(shù)時(shí)間，加快皮片融合，且皮片成活率更高[39]。人ADM 支架復(fù)合植皮治療糖尿病足潰瘍的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，該方法能夠減少復(fù)發(fā)率，且組織修復(fù)后具有更好的物理性能[40]。但是，在一項(xiàng)關(guān)于ADM 應(yīng)用于乳腺癌乳房重建的安全性數(shù)據(jù)分析的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ADM 組遠(yuǎn)期觀察發(fā)現(xiàn)有發(fā)生并發(fā)癥和再次手術(shù)的趨勢，且出現(xiàn)傷口愈合問題的風(fēng)險(xiǎn)更高[41]。然而，關(guān)于ADM 的研究證據(jù)大多數(shù)來自描述性和非隨機(jī)的臨床研究，因此還需要更多的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)來提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。4.3 ACM、ACBM 體內(nèi)應(yīng)用 ACM、ACBM 因具有特有的促成骨性能，主要應(yīng)用于各類骨再生與骨缺損修復(fù)。有研究將制備出的一種可注射熱敏PEG-PCL-PEG 水凝膠/ACBM 復(fù)合物植入兔顱骨缺損模型中，發(fā)現(xiàn)新骨同時(shí)從缺損的邊緣和中心開始形成，20 周時(shí)缺損部位已完全閉合；且新生骨質(zhì)的骨密度影最終與宿主皮質(zhì)骨接近[42]。近幾年，仿生軟骨脫細(xì)胞基質(zhì)微球(bionic cartilage acellular matrix microspheres)作為一種特殊方法制備的ACM 已應(yīng)用于軟骨缺損治療的研究中。除骨與軟骨修復(fù)應(yīng)用研究外，也有將ACM 應(yīng)用于新領(lǐng)域的嘗試。Yun 等[43]將軟骨脫細(xì)胞基質(zhì)消化懸液應(yīng)用于兔角膜新生血管模型，發(fā)現(xiàn)其治療潛力與貝伐珠單抗相當(dāng)，能有效抑制損傷角膜的新生血管形成。

5 總結(jié)與展望

在細(xì)胞外基質(zhì)實(shí)現(xiàn)異體移植過程中，如何安全性應(yīng)用是關(guān)鍵問題，同時(shí)，我們應(yīng)該在保障安全性應(yīng)用前提下盡可能提高應(yīng)用細(xì)胞外基質(zhì)所能達(dá)到的效能。保障移植安全性的核心方式是對移植后免疫排斥反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行有力地掌控?，F(xiàn)今研究主流方向仍是從細(xì)胞外基質(zhì)的制備過程入手，解決其本身所具備的免疫原性問題。雖然目前很多研究或共識普遍認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)作為一種脫細(xì)胞的組織不具有免疫原性，但關(guān)于其移植后的宿主發(fā)生免疫應(yīng)答以及移植物本身的免疫原性仍需深入研究，尤其是其用于異體移植時(shí)，其潛在的免疫原性是否對其生物相容性產(chǎn)生影響等都需進(jìn)一步闡明。對細(xì)胞外基質(zhì)移植后免疫反應(yīng)及其機(jī)制以及不同細(xì)胞外基質(zhì)生物相容性的研究，有利于細(xì)胞外基質(zhì)廣泛運(yùn)用于科學(xué)研究及開發(fā)出更多安全的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)品，最終能達(dá)到安全性與有效性的平衡，實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)的最佳效能。