原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的研究進展

陳曉靜 徐毛冶 云春梅 李娟 韓佳麗 高麗

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,呼和浩特010010

原發(fā)性干燥綜合征 (primary Sjogren's syndrome,pSS)是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病,主要累及外分泌腺及其他腺外器官,臨床以口干、眼干為主要表現(xiàn)[1],也可有其他系統(tǒng)受累的癥狀,如疲乏無力、關(guān)節(jié)炎、肌痛、血管炎、腎炎、肺部受累等[2-3]。由于診斷方法及疾病嚴重程度不同,且缺乏大規(guī)模的隨機對照試驗及前瞻性研究,一些小范圍的研究文獻報道pSS出現(xiàn)肺受累的概率大致波動于9%～75%[1,4-5]。肺受累的表現(xiàn)也多種多樣,間質(zhì)性肺疾病 (interstitial lung disease,ILD)是最常見的肺受累類型[6]。據(jù)報道pSS-ILD 的患病率為3%～11%,且一旦合并ILD,則提示患者生活質(zhì)量下降更為明顯,預后更差,病死率更高,5 年病死率甚至可升高至16%[1-2,7-9]。NOSVAR 研究指出肺受累患者的10 年病死率升高4倍[7,10]。然而,少見的合并癥如肺淀粉樣變、淋巴瘤、肺動脈高壓等也不容忽視[5,11]。很多研究提出高齡、男性、某些血清生物標志物的升高或降低以及一些臨床癥狀的出現(xiàn),可能預示ILD 的發(fā)生。所以,對pSS-ILD 的患者人口學特征、臨床癥狀特點、影像學特點、血清生物標志物進行分析,以便及早發(fā)現(xiàn)、診斷并治療該病是至關(guān)重要的,這將會改善患者的預后及生活質(zhì)量。

1 pSS-ILD的概述

pSS是一種系統(tǒng)性的自身免疫性疾病,多發(fā)于中年女性,女性發(fā)病年齡高峰在56歲,男性發(fā)病率較低,發(fā)病時間較晚,通常65 歲以后發(fā)病,且女性及男性發(fā)病比例為9∶1～13∶1[11-12]。根據(jù)歐洲風濕病防治聯(lián)盟舍格倫綜合征疾病活動指數(shù),歐洲風濕病聯(lián)盟定義pSS-ILD 為有肺部癥狀 (持續(xù)性咳嗽伴或不伴呼吸困難),且肺功能或高分辨率CT (high-resolution computed tomography,HRCT)有異常表現(xiàn)[2,4]。

近期一項大型研究[1]結(jié)果顯示,相對于無ILD 的pSS患者,pSS-ILD 患者平均年齡更高,吸煙比例更高,體質(zhì)量降低更明顯,且預后不良,病死率更高。但也有研究[4]證實吸煙在2 組之間差異無統(tǒng)計學意義。相關(guān)學者提出,70歲以后診斷pSS可作為預測ILD 發(fā)生的獨立危險因素,且病程超過10 年的pSS 患者具有更高的肺受累可能性[13-15]。一項前瞻性的研究顯示男性pSS 患者更易合并ILD[16],但性別是否會影響ILD 的發(fā)生尚有爭議。Gao等(北大人民醫(yī)院)[13]的一項大型隊列研究納入1 341例干燥綜合征患者,其中853 例診斷為pSS,而19.34% (165/853)診斷為pSS-ILD,女性151例 (91.5%),男性14例(8.5%),pSS-ILD 女性發(fā)病人數(shù)明顯高于男性,但發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。

2 pSS-ILD的臨床表現(xiàn)

pSS主要以腺體間質(zhì)淋巴細胞及單核細胞浸潤為病理特征,從而引起靶腺體及器官的纖維化,尤其以外分泌腺為主,同時可累及肺、肝、腎等腺外器官。因此,臨床以口干、眼干為主要癥狀[1]。其次為肺部癥狀,最常見的為干咳及活動氣短。根據(jù)累及器官的不同,也會有相應的其他系統(tǒng)的癥狀,比如疲乏無力、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、肌痛、血管炎、腎炎、紫癜、腮腺腫脹、雷諾現(xiàn)象、消化系統(tǒng)受累 (消化不良、吞咽困難、反流性食道炎等)、肝損害等[2-3,17],而其中雷諾現(xiàn)象、消化系統(tǒng)受累被認為與ILD 的發(fā)生相關(guān)[18-19]。

在pSS中,肺部癥狀具有多態(tài)性,沒有特異性,且嚴重程度不一。據(jù)報道,具有明顯呼吸系統(tǒng)癥狀的患者比例為9%～20%,以女性為主[11,20-21],很大部分患者是以肺部癥狀為主要表現(xiàn)或首發(fā)癥狀,大約超過20%的患者診斷ILD 先于pSS。pSS-ILD 的肺部主要臨床癥狀為活動后氣短及干咳,杵狀指不常見[10,22]。相對于無ILD 的pSS患者,pSS-ILD 患者干咳癥狀更為明顯[1]。pSS 出現(xiàn)咳嗽癥狀的概率為41%～61%[11,23]。另外,阻塞性氣道疾病的相關(guān)癥狀 (如COPD)、細支氣管炎、支氣管擴張、氣道高反應性、反復肺部感染、淋巴瘤等相關(guān)癥狀也很常見[2]。

3 pSS-ILD的影像學及病理表現(xiàn)

對于ILD 的診斷,既往主要依靠組織病理學方法,但由于肺活檢風險高、創(chuàng)傷大、患者拒絕接受等因素的影響,目前更傾向于臨床-影像-病理聯(lián)合診斷的方式。據(jù)文獻報道,在pSS患者中,胸部X 線及胸部CT 檢出肺受累的概率分別為22%和58%[1]。2018 年特發(fā)性肺纖維化診斷指南[24]提出肺 HRCT 對于尋常型間質(zhì)性肺炎 (usual interstitial pneumonia,UIP)病理診斷的陽性預測值為90%～100%。而在非特異性間質(zhì)性肺炎 (non-specific interstitial pneumonitis,NSIP)診斷方面,HRCT 和肺活檢的一致性可達到94%[25]。因此,HRCT 是目前公認的最有效的診斷ILD 的方法。對于無癥狀的pSS患者,進行HRCT 篩查也可發(fā)現(xiàn)潛在的異常肺部表現(xiàn),從而更及時地診斷,進而改善患者的預后。

根據(jù)HRCT,pSS患者肺受累的表現(xiàn)多樣,大致可分為氣道疾病、ILD、淋巴組織增生性疾病、胸膜疾病及肺動脈高壓等[4],其中ILD 是最常見的肺受累形式。

氣道疾病主要包括細支氣管炎、支氣管擴張等,在HRCT 上通常表現(xiàn)為支氣管壁增厚、支氣管擴張、細支氣管擴張、樹芽型、空氣潴留[26]。與典型的特發(fā)性肺纖維化不同,pSS-ILD 在HRCT 上有其特殊的特征。首先,pSSILD肺部受累范圍更廣泛,它可累及氣道、肺泡、血管、胸膜和膈肌等多種解剖結(jié)構(gòu);其次,病理類型更復雜多樣,且可能會多種病理類型共存[1,27]。在pSS中,淋巴組織增生性疾病除淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎 (lymphocytic interstitial pneumonia,LIP)外,淋巴瘤也不容忽視。有研究指出pSS合并淋巴瘤的概率相對普通人群可升高6～44倍[11,28]。胸膜疾病在CT 上通常可發(fā)現(xiàn)胸腔積液。另外,pSS-ILD 患者中,囊性病變在HRCT 也很常見。若HRCT 掃描發(fā)現(xiàn)多發(fā)薄壁囊腔,一般直徑在5～30 mm 之間,以下肺及支氣管血管束周圍分布為主,則應警惕是否存在pSS-ILD[5,26]。且相比較其他類型病變而言,合并囊性病變往往提示預后較好,合并癥更少[2]。

pSS-ILD 的HRCT 影像表現(xiàn)最主要為磨玻璃滲出影、實變、小葉中心型或小葉周圍型結(jié)節(jié)、小葉間隔增厚、支氣管擴張及胸膜下結(jié)節(jié)[10]。既往認為在pSS患者中,LIP是最常見的肺部受累表現(xiàn)形式[17],但越來越多的證據(jù)表明NSIP在pSS中最常見,且肺淀粉樣變、肺肉芽腫性疾病等少見類型也不容小覷。根據(jù)Ito等[25]的研究,在33例做過肺活檢的pSS患者中,20例 (61%)病理類型符合NSIP,4例為彌漫性細支氣管炎,4例為非霍奇金淋巴瘤,2例為淀粉樣變,但無一例為LIP。北京朝陽醫(yī)院的Dong等[1]做了一個單中心的回顧性研究,在他們的研究中,pSS-ILD的發(fā)病率為39.1%,HRCT 最常見的3種影像表現(xiàn)為網(wǎng)格(92.7%)、磨玻璃影 (87.4%)及血管束增粗 (82%),其次為胸膜炎 (62.1%)、實變 (34.5%)、結(jié)節(jié) (31.6%)、纖維條索 (31.1%)、蜂窩 (20.4%)等,且病變以雙肺下葉及胸膜下為主 (超過80%)。其中最常見的ILD 類型為NSIP (41.7%),其次為UIP (10.68%),而機化性肺炎(organizing pneumonia,OP)和LIP均相對少見 (3.9%)。在Gao等 (北大人民醫(yī)院)[13]做的隊列研究中,納入165例pSS-ILD 患者,65例進行了HRCT 檢查,其中NSIP最常見 (n=27,39.1%),其次是LIP (n=12,17.4%)、UIP (n=11,15.9%)、NSIP+LIP (n =4,5.8%)以及OP (n =1,1.4%)。在他們的研究中,最常見的HRCT 影像表現(xiàn)是線樣滲出、磨玻璃影、網(wǎng)格及胸膜病變。一項研究[19]共納入146例獲得病理標本的患者,其中NSIP占45%,UIP占16%,LIP 占15%,OP 占7%,其他病理類型占17%。相對于其他類型,合并UIP預示預后更差,死亡率更高。

4 pSS-ILD的血清學表現(xiàn)

眾所周知,pSS患者的血清中抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體、抗核抗體、類風濕因子等生物標志物會不同程度升高,而研究證實其中某些生物標志物的變化與ILD 的發(fā)生密切相關(guān)。Palm 等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)合并肺受累的pSS患者抗SSB抗體陽性率及類風濕因子陽性率更高,且更易合并高丙種球蛋白血癥及淋巴細胞減少癥。另外,有研究證實抗核抗體、類風濕因子及C反應蛋白升高以及抗SSB陽性等可能與ILD 的發(fā)生有關(guān)。

pSS引起靶器官損傷的原因還不明確,但通過組織病理學檢查,發(fā)現(xiàn)炎癥細胞 (淋巴細胞、單核細胞等)的浸潤,可以介導靶器官的血管新生及組織纖維化。在pSS患者中,血管新生可能與抗血管生成因子 (如內(nèi)皮抑素)和促血管生成介質(zhì)之間的平衡改變有關(guān)[29-31]。內(nèi)皮抑素是由成纖維細胞釋放的膠原蛋白18的片段,越來越多的證據(jù)表明它除了抗血管生成作用以外,還具有強大的抗纖維化作用[32]。挪威的Palm 等[29]通過對來自于NOSVAR 的患者研究,發(fā)現(xiàn)與健康人群對比,pSS患者內(nèi)皮抑素更高。而且在隨訪中,死亡的患者內(nèi)皮素水平比存活的患者更高,但未達到顯著的統(tǒng)計學差異。這就表示內(nèi)皮抑素或許能成為預測pSS患者是否合并ILD 的生物標志物。

有學者認為血清乳酸脫氫酶升高可以作為監(jiān)測ILD 的血清生物標志物,但是特異性不高[33]。來自于北京朝陽醫(yī)院的Dong等[1]做的單中心的回顧性研究顯示pSS-ILD 患者的乳酸脫氫酶明顯升高。他們的研究同時也指出pSSILD組血沉更快,血清白蛋白/球蛋白更低,抗Ro52抗體陽性率更高。

非常有趣的是,抗SSA 抗體作為診斷pSS的關(guān)鍵的自身抗體,其陽性是否會引起ILD 的發(fā)生爭議頗多。有人認為它的升高可增加ILD 的風險[21,27]。Davidson 等[34]和Yazisiz等[35]認為肺受累的pSS患者SSA 陽性率更高。但是,這些研究樣本量均較小,是否具有代表性還有待于商榷。來自中國的Yan等[36]通過研究證實在pSS-ILD 組及pSS-N-ILD 組抗SSA 抗體水平相似,差異無統(tǒng)計學意義。最近Gao等 (北大人民醫(yī)院)[13]通過大型隊列研究,證實合并肺受累的患者SSA 更低,但未達到統(tǒng)計學差異水平。同時,他們的研究也證實高齡、類風濕因子、C 反應蛋白是相對獨立的預測風險因子,且pSS-ILD 組補體C3、C4更低,血沉更快。

5 pSS-ILD的肺功能表現(xiàn)

pSS-ILD 患者肺功能的表現(xiàn)主要為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙,而阻塞性通氣功能障礙不常見,且與疾病嚴重程度相關(guān)[11]。研究[1]證實pSS-ILD 組患者的DLCO、肺總量顯著下降,且小氣道功能損傷是pSS-N-ILD組的3.5倍。DLCO 下降在pSS患者的肺功能檢查結(jié)果中最為常見,且其下降程度越大,患者死亡率越高[5]。

6 pSS-ILD的治療

pSS-ILD 的治療目前并未形成統(tǒng)一的共識,治療方案的選擇主要依靠肺受累類型。一般而言,類固醇激素可作為一線治療方案,且相對于UIP 而言,合并NSIP、LIP、OP等肺受累類型的pSS患者對激素相對更為敏感[9]。激素治療失敗的患者聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等或許會取得一定的療效,但目前仍缺乏大規(guī)模的臨床對照研究[2,9]。利妥昔單抗是一種與細胞表面蛋白CD20結(jié)合的嵌合性單克隆抗體,在目前的研究中顯示對于激素抵抗的患者具有良好的療效,可有助于減少激素的維持劑量,并能改善患者的臨床癥狀、肺功能及影像表現(xiàn)[2,9,37]。而其他生物制劑及靶向藥物,如貝利木單抗(抗-BAFF 單克隆抗體)、阿巴西普 (CTLA-4 單克隆抗體)、阿尼弗羅單抗、托伐替尼等均需要且值得更為深入的研究。

7 小結(jié)

pSS是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病,主要累及外分泌腺及其他腺外器官,以口干、眼干為主要表現(xiàn)[1],也可有其他系統(tǒng)的癥狀,其中肺是pSS最常累及的腺外器官。相比于無肺受累的pSS患者,肺受累患者生活質(zhì)量下降更為明顯,病死率更高。ILD 是肺受累中最常見的類型,根據(jù)HRCT,pSS-ILD 最常見的病理類型是NSIP,一旦合并UIP,則提示預后更差,病死率更高。pSS-ILD 最常見的肺功能異常為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙,而DLCO 下降程度越大,患者死亡率越高。另外,男性、高齡、長病程、雷諾現(xiàn)象、消化系統(tǒng)受累、抗核抗體升高、乳酸脫氫酶升高、血沉加快、內(nèi)皮抑素水平升高等可能提示pSS-ILD 的發(fā)生。盡早診斷并治療pSS-ILD 將很大程度上改善患者預后,提高患者生活質(zhì)量,降低死亡率。然而,目前pSS-ILD 的治療并未形成統(tǒng)一的共識,治療方案的選擇主要依靠肺受累類型,但總體而言類固醇激素仍為一線用藥,免疫抑制劑對于激素治療失敗的患者或許會受益,新型靶向藥物具有一定的優(yōu)勢,但仍需進一步深入研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突