阻塞性睡眠呼吸暫停與卒中的相關(guān)性研究現(xiàn)狀

蔣雪龍 王勤 陳冬梅 張慶龍 陳燕 何忠明

新疆維吾爾自治區(qū)克拉瑪依市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科834000

卒中已成為我國(guó)第一位致死和致殘的疾病。中風(fēng)后遺癥和高死亡率給社會(huì)及家庭帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和家庭負(fù)擔(dān)。阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea,OSA)是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其因果關(guān)系機(jī)制仍不明確。缺血性卒中的主要危險(xiǎn)因素包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心律失常。本文就OSA 與卒中流行病學(xué)、OSA與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)以及卒中后的關(guān)系及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 OSA與卒中的流行病學(xué)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征在中年男性中的患病率大約為1%～4%,女性約為男性的一半[1]。2015年美國(guó)診治OSA 費(fèi)用約為120億美元。根據(jù)2012年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的成人OSA 診斷標(biāo)準(zhǔn),呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)≥5次/h被視為異常,AHI≥15次/h被視為中重度OSA,推算全球30～69歲的人群中有9.36億人患OSA,4.25億人患中重度OSA;中國(guó)患OSA 的人數(shù)最多,達(dá)1.76億人,患中重度OSA 人數(shù)達(dá)6 600萬(wàn)人[2]。全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示:我國(guó)卒中年齡標(biāo)化的發(fā)病率為246.8/10 萬(wàn),患病率為1114.8/10 萬(wàn),現(xiàn)存卒中患者超過(guò)1 100萬(wàn)[3]。有充分證據(jù)表明,50%～70%卒中患者存在與睡眠相關(guān)的呼吸障礙,其中90%患者為OSA,高達(dá)38%～72%的出血性卒中與睡眠呼吸紊亂有關(guān)[4]。研究顯示,OSA 是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,快動(dòng)眼睡眠期呼吸紊亂的嚴(yán)重程度可用于預(yù)測(cè)心腦血管事件的發(fā)生[5]。患有中度或重度OSA 的男性與沒有OSA 的男性相比,缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了近3 倍。據(jù)估計(jì),AHI從5次/h升高到25次/h,卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了6%,而女性則增加到AHI＞25次/h才有卒中風(fēng)險(xiǎn)[6]。持續(xù)氣道正壓通氣 (continuous positive airway pressure,CPAP)較減肥和手術(shù)治療改善明顯[7]。

2 OSA與高血壓

OSA 作為卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,還可以通過(guò)影響傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素 (尤其是高血壓)來(lái)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。目前,多項(xiàng)臨床流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究證實(shí):50%～92%的OSA 患者合并高血壓,30%～50%的高血壓患者同時(shí)伴有OSA,OSA 患者的血壓與AHI存在線性關(guān)系[8]。巫碧佳等[9]調(diào)查了130例短暫腦缺血發(fā)作和輕型卒中復(fù)發(fā)的患者,發(fā)現(xiàn)合并重度睡眠呼吸暫停綜合征的短暫性腦缺血發(fā)作和輕型腦卒中患者缺血性卒中復(fù)發(fā)率較高,其中OSA、肥胖、高血壓是其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。OSA 致高血壓患者的血壓晝夜節(jié)律變化大,呈 “非杓形”或 “反杓形”。高血壓病的發(fā)生與夜間血壓變異性增高及缺氧時(shí)間密切相關(guān);微覺醒及缺氧均可引起血壓的急劇增高,而缺氧占有主導(dǎo)地位[10]。OSA 導(dǎo)致高血壓的機(jī)制可能是頻繁覺醒、睡眠片段、缺氧使交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致血壓激增。在一項(xiàng)年齡及性別相匹配的研究中進(jìn)行交感神經(jīng)活動(dòng)比較,顯示無(wú)論是在清醒和睡眠期間,OSA 患者的交感神經(jīng)活動(dòng)明顯高于無(wú)OSA患者[11]。

3 OSA與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化與OSA 有關(guān),反復(fù)間斷缺氧增加了氧化應(yīng)激和炎癥活動(dòng),從而導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷,進(jìn)一步引起動(dòng)脈壁細(xì)胞增生、僵硬和斑塊形成[12]。Kirkham 等[13]采用核磁共振對(duì)頭顱血管進(jìn)行掃描分析顯示鼾癥是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有研究顯示,中樞性睡眠呼吸暫停較OSA 更易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[14],而動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致卒中的重要原因。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,無(wú)論是否存在夜間低氧和睡眠呼吸暫停,鼾癥都是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。國(guó)內(nèi)孔霖和郭兮恒[16]研究顯示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并OSA 發(fā)病率高達(dá)72.7%,建議對(duì)以心絞痛癥狀就診并伴有夜間憋醒或胸痛、夜尿增多、晨起口干及肥胖的患者要常規(guī)排查OSA[15]。OSA 導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面。(1)內(nèi)皮機(jī)能障礙和氧化應(yīng)激:一項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)打鼾引起的振動(dòng)會(huì)導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙,通過(guò)對(duì)血管壁的壓力增加加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[17]。鼾癥導(dǎo)致頸部組織明顯振動(dòng),引起頸動(dòng)脈的湍流,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。一氧化氮與內(nèi)皮功能有關(guān),OSA 患者中血液一氧化氮水平明顯降低,推測(cè)可能由于缺氧引起氧化應(yīng)激,導(dǎo)致一氧化氮消耗[18]。(2)炎癥因子激活:活性氧簇失平衡可激活一些信號(hào)通路而導(dǎo)致基因表達(dá)的改變,其中研究較多的為核轉(zhuǎn)錄因子κB。研究顯示OSA患者核轉(zhuǎn)錄因子κB表達(dá)增加,介導(dǎo)炎癥因子釋放,促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展[19]。(3)凝血障礙:凝血系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化中起到關(guān)鍵作用,可能與血小板功能和數(shù)量有關(guān)。國(guó)內(nèi)李燕等[20]研究顯示OSA 患者血小板/淋巴細(xì)胞比值明顯上升,并推測(cè)其血小板/淋巴細(xì)胞比值升高與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。國(guó)外研究顯示OSA 患者血小板聚集功能增強(qiáng),血小板平均體積增加,經(jīng)過(guò)治療后可下降[21]。

4 OSA與心房顫動(dòng)

美國(guó)睡眠心臟健康研究中心研究顯示睡眠呼吸暫?；颊叩男姆款潉?dòng)發(fā)生率為3%～5%,而普通人群中這一比例為1%,即使去除肥胖等混雜因素,重度OSA 患者的房性和室性心律不齊發(fā)生率也比對(duì)照組高2～5倍[22]。心律失常多發(fā)生于夜間,10%～25%心房顫動(dòng)特別是陣發(fā)性心房顫動(dòng)由迷走神經(jīng)興奮引起。夜間迷走神經(jīng)興奮增加,可能導(dǎo)致心房顫動(dòng)增加。研究顯示,心房顫動(dòng)的最大持續(xù)時(shí)間和峰值多發(fā)生在午夜至凌晨2點(diǎn)[23]。OSA 可通過(guò)增加心臟后負(fù)荷、引起左室肥厚、左房纖維化等引發(fā)或加重心房顫動(dòng)。一項(xiàng)回顧性研究使用Cox回歸分析顯示肥胖和夜間氧飽和度降低是心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。通過(guò)卒中后OSA 與卒中病因?qū)W之間關(guān)系的研究,發(fā)現(xiàn)OSA 患者心源性卒中的發(fā)生率高于健康對(duì)照組 (41.1%比20.5%)[25]。對(duì)于心臟手術(shù)后的心房顫動(dòng),通過(guò)AHI和氧飽和度下降指數(shù)來(lái)評(píng)估,睡眠呼吸暫停和肥胖癥患者出現(xiàn)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。在接受心房顫動(dòng)治療并隨訪1年的患者中,發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的睡眠呼吸暫停患者中有82%出現(xiàn)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā),而經(jīng)過(guò)治療的睡眠呼吸暫?；颊咧杏?2%出現(xiàn)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)[26]。另有研究表明,通過(guò)CPAP治療OSA,可以明顯減輕心律不齊的發(fā)生,睡眠呼吸暫停未經(jīng)CPAP 治療,或依從性低可導(dǎo)致心房顫動(dòng)消融術(shù)失敗率升高[27]。

5 卒中后與OSA

有報(bào)道顯示卒中后或短暫性腦缺血發(fā)作后睡眠呼吸紊亂的發(fā)生率達(dá)72% (標(biāo)準(zhǔn)為AHI＞5 次/h),重度睡眠呼吸紊亂 (AHI＞30次/h)占1/3,卒中患者中最常見的睡眠呼吸紊亂是OSA[28]。這可能是由于卒中后導(dǎo)致舌下神經(jīng)功能障礙,舌根后墜,延髓從腦部的呼吸中樞接收輸入信號(hào)以支配咽部肌肉,這在維持上呼吸道通暢以及調(diào)節(jié)膈肌活動(dòng)中起重要作用,最大的咽肌和舌肌由舌下神經(jīng)支配,舌下神經(jīng)起源于腦干,并起到將舌頭向前拉的作用[29]。一些研究表明,腦干卒中影響咽部肌肉活動(dòng)導(dǎo)致吞咽困難,并可能導(dǎo)致卒中患者中睡眠呼吸紊亂的發(fā)生率和嚴(yán)重性增加[30]。Brown等[31]研究顯示大約40%的缺血性卒中患者患有舌下神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致睡眠呼吸紊亂的發(fā)生。卒中后OSA 的發(fā)生及程度與卒中的部位密切相關(guān),研究顯示腦干和小腦的幕下病變比幕上皮質(zhì)卒中AHI更高[32]。同樣,另一項(xiàng)研究表明,與幕上皮質(zhì)卒中相比,腦干卒中后睡眠呼吸紊亂的發(fā)生率增加3倍,夜間血氧飽和度降低更加明顯[33]。缺血性卒中與出血性卒中急性期睡眠呼吸紊亂發(fā)生率相差不大,急性期后,缺血性卒中患者睡眠呼吸紊亂發(fā)生率變化不大,出血性卒中患者睡眠呼吸紊亂發(fā)生率顯著降低,有學(xué)者認(rèn)為可能同顱內(nèi)壓降低有關(guān)[34]。

6 預(yù)防和治療

CPAP是OSA 的一線治療方法。由于部分患者對(duì)CPAP治療的耐受性差,導(dǎo)致CPAP 治療依從性很低,尤其是卒中后的患者因多種因素甚至徹底停用CPAP 治療。此外,由于倫理學(xué)問題,關(guān)于CPAP防治卒中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少。一項(xiàng)研究將140 例新發(fā)卒中患者隨機(jī)分為CPAP組和常規(guī)組,結(jié)果顯示CPAP 組較常規(guī)組能明顯延長(zhǎng)其下一次發(fā)生卒中的時(shí)間 (14.9個(gè)月比7.9個(gè)月,P =0.044)[35]。相反,在另一項(xiàng)多中心研究中,共納入了2 717例心腦血管病患者,隨機(jī)分為CPAP治療組和常規(guī)治療組,平均隨訪3.7年,結(jié)果顯示CPAP治療不能預(yù)防心血管疾病復(fù)發(fā)[36]。但是該研究每晚平均CPAP 使用時(shí)間為3.3 h,不符合研究的CPAP依從性標(biāo)準(zhǔn)。最近一個(gè)納入7項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示CPAP治療對(duì)中至重度OSA 患者發(fā)生卒中是有效的[37]。伴有OSA 的卒中幸存者的恢復(fù)較差,一個(gè)包括5項(xiàng)研究匯總的系統(tǒng)評(píng)價(jià) (包括近400例OSA 缺血性卒中患者)顯示,CPAP 治療組與無(wú)CPAP 治療組相比,CPAP組神經(jīng)功能改善更明顯[38]。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,166例缺血性卒中患者在急性住院后約2 個(gè)月接受了睡眠研究,其中96例 (58%)患者的AHI為20次/h,接受了CPAP治療,經(jīng)過(guò)7年隨訪,與堅(jiān)持CPAP治療者比較,不能耐受CPAP治療的中度重度OSA 患者發(fā)生非致命性心血管事件 (尤其是復(fù)發(fā)性卒中)的風(fēng)險(xiǎn)增加了近3倍,危險(xiǎn)比為2.87 (95%CI:1.1～7.7,P =0.03)[39]。

綜上所述,OSA 與卒中之間存在復(fù)雜的雙向關(guān)系,這種復(fù)雜性源于睡眠呼吸紊亂是卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)它通過(guò)影響卒中危險(xiǎn)因素 (尤其是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng))來(lái)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn),而且還可能影響患者的功能恢復(fù)。此外,卒中會(huì)導(dǎo)致 (或加重已有的)OSA。OSA的主要治療方法是CPAP,堅(jiān)持CPAP 治療在預(yù)防卒中和改善預(yù)后方面是有效的。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突