重復經顱磁刺激治療抑郁癥的神經生物機制研究進展

周杰，李佳美，胡瑞康，江倩，汪作為，張懿

抑郁癥是一類常見的精神疾病，因其高患病率、高致殘性和高疾病負擔等特征成為困擾全球的健康問題。當前抑郁癥的治療以藥物治療為主，但是仍有部分患者治療效果不佳。重復經顱磁刺激(rTMS)是一種新興的非侵入性治療技術，具有改善抑郁癥狀、恢復患者認知功能及睡眠質量等特點，能夠有效彌補藥物治療的不足，在臨床治療上起到越來越重要的作用[1-3]。

rTMS的作用原理是通過電磁轉換將電流轉化為磁信號穿過顱骨，再轉化為電流信號刺激大腦皮質組織以促進或抑制特定區(qū)域，對大腦有廣泛的影響[4]。本文將從神經遞質及受體、大腦神經環(huán)路與神經可塑性、腦血流量與大腦免疫等角度綜述rTMS治療抑郁癥的神經生物機制的研究進展。

1 rTMS對神經遞質及其受體的影響

rTMS對多種神經遞質的調控是其發(fā)揮抗抑郁效果的重要機制。陳運平等[5]發(fā)現，低頻rTMS作用于慢性應激大鼠后，大鼠額葉皮質、海馬及下丘腦內5-羥色胺(5-HT)含量、海馬與紋狀體內多巴胺明顯下降。Zangen等[6]采用微透析技術檢測發(fā)現，伏核的多巴胺和谷氨酸水平都得到了明顯的提升。通過1H-MR光譜學技術對加速高頻(aHF)-rTMS的神經化學作用研究發(fā)現，左側背外側前額葉皮質(DLPFC)谷氨酸能神經遞質濃度減少，γ-氨基丁酸(GABA)濃度升高。安影丹等[7]對腦卒中后癲癇合并焦慮抑郁共病患者的研究發(fā)現，rTMS可以升高血清去甲腎上腺素(NE)濃度，有助于焦慮抑郁癥狀的改善。抑郁癥患者雙側前額葉皮質N-22乙酰天門冬氨酸(NAA)和左側前額葉谷氨酸(Glu)含量降低，高頻和低頻rTMS治療能夠提高抑郁癥患者雙側前額葉皮質NAA和左側前額葉Glu含量；這是rTMS治療抑郁癥的潛在機制之一[8]。

rTMS調控神經遞質含量的同時也會改變遞質受體含量。Ben-Shachar等[9]利用高頻rTMS刺激抑郁大鼠，發(fā)現額葉皮質中β腎上腺素受體含量上調，額葉皮質的5-HT2受體含量下調，其他腦區(qū)5-HT2受體的含量無顯變化。這些由rTMS誘導的遞質與遞質受體的選擇性改變不同于藥物治療途徑，提示rTMS具有獨特的抗抑郁機制。

5-HT轉運體基因(SLC6A3)異常是誘發(fā)是抑郁癥發(fā)生的重要因素之一，其啟動子區(qū)域包含負責基因的轉錄的血清素轉運蛋白連接的多態(tài)性區(qū)域(5-HTTLPR)[10]。5-HTTLPR有兩種等位基因，即短(S)和長(L)基因。Beuzon等[11]研究發(fā)現，rTMS 可以加強LL基因型患者服用5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)的療效；提出基因檢測用于預測rTMS對抑郁癥患者的療效。

2 rTMS對大腦神經環(huán)路和神經可塑性的影響

神經環(huán)路是由腦內不同性質和功能的神經元通過各種形式的復雜連接所構成，是神經網絡的組成單元。重度抑郁癥的典型特征包括腦功能連接紊亂、腦電的節(jié)律性振蕩破壞以及跨腦區(qū)的協(xié)調功能失衡，其中振蕩活動在調節(jié)思維、記憶、情緒、腦血流量和神經遞質水平等方面起著重要作用，恢復抑郁相關腦區(qū)的正常振蕩模式是治療抑郁癥的關鍵。rTMS可以增強特定腦通路中的神經可塑性，實現丘腦皮質振蕩功能的重置、大腦管理的規(guī)范化以及內在大腦節(jié)律的再度出現，最終恢復大腦的正常功能。Richieri等[12]通過單光子發(fā)射計算機斷層掃描發(fā)現，只有抑郁癥患者在左側前額葉皮質和右側小腦之間表現出強連接性，在經rTMS治療后才會產生較好的療效。神經連通性改變在抗抑郁機制中具有重要作用，不過rTMS并不改變整體的神經連通性。Taylor等[13]通過靜息狀態(tài)功能磁成像檢測rTMS作用前后情感網絡、默認模式網絡、額頂網絡連通性發(fā)現，刺激組與偽刺激組在抗抑郁療效和連通性改變上無明顯差異。另外，無論是刺激組還是偽刺激組，抗抑郁效果良好的患者均有神經連通性改變，而無效患者的神經連通性沒有發(fā)生改變。腦區(qū)之間通過皮質和皮質下連接，這些連接的神經可塑性改變是抑郁癥發(fā)生的病理生理基礎。研究[14]認為rTMS治療抑郁癥的機制在于對突觸信號的長期作用，并進而引發(fā)皮質可塑性的持續(xù)改變。神經影像學研究[15-16]表明， rTMS治療后，活躍的腦區(qū)不僅是DLPFC，還有膝下前扣帶回和基底神經節(jié)區(qū)。由于磁刺激的有效深度不能到達膝下前扣帶回和基底神經節(jié)區(qū)，并不能引起后述兩區(qū)域的去極化，因此該區(qū)域的興奮不是由rTMS直接刺激引起的，而是通過神經突觸連接間接刺激引起的。

腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)在基因結構和功能上高度保守，在腦發(fā)育和突觸可塑性中起重要作用[17]。費鵬鴿等[18]發(fā)現rTMS能夠增加海馬BDNF的表達，促進海馬神經元再生，改善慢性輕度不可預見性應激抑郁模型大鼠的抑郁樣行為。蘇牟瀟等[19]的臨床研究使用15 Hz高頻rTMS治療抑郁癥患者發(fā)現，治療后患者血清BDNF含量顯著升高。在重度抑郁障礙患者中，rTMS也可以提高血清BDNF的含量[20]。肖樂等[21]發(fā)現給予難治性抑郁癥患者深部rTMS后，海馬BDNF含量與抑郁癥的改善成正比，并提示BDNF可能參與神經可塑性的調控，促進慢性應激下神經細胞的新生。

綜上所述，rTMS通過改變BDNF的含量和特定腦區(qū)連接的強弱來調控神經可塑性，對抑郁癥患者產生長效的作用。

3 rTMS對腦血流量和大腦免疫的影響

Shang等[22]利用20 Hz rTMS刺激年輕抑郁癥患者DLPFC后發(fā)現，默認網絡中腦血流量發(fā)生再分布，表現為左內側顳葉皮質與海馬腦血流量升高，楔前葉和小腦中腦血流量降低。因此高頻rTMS的抗抑郁機制可能是通過默認模式網絡的腦血流量重新分布。

Kito等[23]通過單光子發(fā)射型計算機體層攝影發(fā)現，抑郁癥患者局部腦血流量下降，包括雙側前額、前腦島、右膝下扣帶回和左頂葉皮質。低頻rTMS刺激DLPFC的抗抑郁效果與同側膝下扣帶在邊緣-旁邊緣區(qū)域中的腦血流量呈負相關，和異側基底的腦血流量呈正相關。鄭修元等[24]發(fā)現大鼠腦血流量變化對rTMS呈強度依賴性，頻率影響不明顯，刺激后血流量變化無后續(xù)效應。rTMS改善了抑郁癥患者的腦血流量，可以增加供氧和供能，不過這種效果不能夠持續(xù)。

抑郁癥患者細胞因子增多，免疫激活，血漿中白細胞介素(IL)-1β、IL-6、γ-干擾素增加[25]。動物實驗發(fā)現免疫激活及細胞因子增多可使動物出現抑郁樣行為。rTMS可能通過抑制細胞因子的產生對神經細胞進行保護以緩解抑郁癥狀[26]。還有研究[27]發(fā)現rTMS 干預可以改善抑郁模型大鼠的學習記憶功能,其機制與rTMS增加大鼠海馬CA3區(qū)突觸素(SYP)的表達有關。

抑郁癥是困擾人類發(fā)展的重要疾病，其病理生理改變涉及腦結構異常、下丘腦-垂體功能異常、神經遞質代謝障礙、細胞因子代謝障礙等復雜因素[28]。藥物治療是當今治療抑郁癥的主流，但是其不良反應大、覆蓋人群少等缺點也日益顯現。rTMS作為一種新興的物理治療方式，對輕中度抑郁癥和部分重度抑郁癥有良好的治療效果，并具有無創(chuàng)、安全、不良反應少等特點。rTMS能夠改善抑郁癥患者的負性認知，促進其抑郁情緒恢復，并降低抑郁癥患者自殺風險，改善藥物治療后抑郁癥殘留癥狀[29-31]。

rTMS治療抑郁癥的機制與藥物治療有相似的地方，二者均能糾正大腦內兒茶酚胺及其受體的含量，改變血流量和營養(yǎng)因子含量，改善大腦營養(yǎng)和發(fā)育并降低腦內炎癥因子含量。但是rTMS的抗抑郁機制有更多獨特的地方，比如rTMS能夠激活多個腦區(qū)，包括左側前額葉皮質、膝下前扣帶回、基底神經節(jié)、海馬回等，并增加前扣帶皮質厚度，增大刺激側海馬的體積，產生長時可塑性改變[32]。rTMS對丘腦、左側前額葉皮質與小腦之間的連通性以及大腦節(jié)律改變是研究的重點之一。在臨床應用上，rTMS還有許多需要優(yōu)化的方面。以往利用rTMS刺激運動皮質的反應性來確定患者閾值的方式存在著很大的偏差，因此在治療參數確定上，需要有發(fā)展更好的方式。近年來隨著對抑郁基因研究的不斷深入，rTMS對基因的影響也得到了肯定。未來可以將基因檢測運用到臨床診療中，促進個體化治療。目前，由于成本和技術多方面限制，對rTMS治療抑郁癥的神經生物機制方面的研究存在樣本量小、條件控制不統(tǒng)一等問題，今后應設計更多多中心、大樣本、雙盲的隨機對照研究。