中晚期原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

鄧 林，孫文杰，高知玲，楊冠華，任 濤，陳 勇

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，3.放射介入科，寧夏 銀川 750004)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是全球第4大癌癥死亡原因，患者多并發(fā)肝炎或肝硬化。全球范圍內(nèi)每年新增約84萬例HCC患者，其中約78萬例死亡[1]，我國每年約38.3萬人死于HCC，確診HCC時(shí)70%以上患者已失去外科手術(shù)機(jī)會[2]。TACE是治療不能手術(shù)切除的HCC的主要方法之一，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高。本研究探討中晚期原發(fā)性HCC患者TACE術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年3月—2018年6月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的42例中晚期原發(fā)性HCC患者，男31例，女11例，年齡31～73歲,平均(54.9±10.3)歲；腫瘤最大徑2.20～13.76 cm，平均(4.16±2.53)cm；每例存在1～8個(gè)瘤灶，平均(2.24±1.61)個(gè)；肝功能Child-Pugh分級A級29例，B級13例；巴塞羅那肝癌臨床分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)B期32例，C期10例；腫瘤分化程度：高分化14例，中分化13例，低分化15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)穿刺病理檢查確診為HCC[3]；②接受TACE治療；③TACE術(shù)前未經(jīng)手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療及靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤；②HCC破裂出血；③有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④隨訪資料不完整。

術(shù)前完善常規(guī)查體、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血四項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物)及MR多期增強(qiáng)掃描+彌散加權(quán)成像(DWI)檢查。由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師閱讀MRI，意見不同時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致；采用GE AW 4.3工作站自動處理DWI圖像，于病灶直徑最大層面實(shí)性部分測量ADC值，測量3次，取平均值。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Biplannar Artiz DSA機(jī)。以Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈，在DSA引導(dǎo)下插管至腹腔干，注射對比劑進(jìn)行造影；明確腫瘤供血?jiǎng)用}后，以5F導(dǎo)管及SP微導(dǎo)管超選供血?jiǎng)用}，而后以吡柔比星20～40 mg與5～10 ml超液化碘油乳劑在透視下緩慢栓塞，必要時(shí)以明膠海綿顆粒輔助栓塞；栓塞終點(diǎn)為造影顯示對比劑滯留在2、3級分支動脈，腫瘤染色消失[4]。

1.3 隨訪觀察 TACE術(shù)后隨訪6個(gè)月，復(fù)查CT和/或MRI，參照改良實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)[5]判定腫瘤有無復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以多因素Logistic回歸方程分析早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)后6個(gè)月中，23例HCC早期復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)組，圖1)，19例未復(fù)發(fā)(未復(fù)發(fā)組)。復(fù)發(fā)組白蛋白>35 g/L者占比低于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)>400 ng/ml者占比及谷氨?；D(zhuǎn)移酶(alanine transaminases， ALT)水平均高于未復(fù)發(fā)組(P均<0.05)。未復(fù)發(fā)組腫瘤分化程度較高(P<0.05)。2組患者年齡、性別、并發(fā)疾病、肝功能Child-Pugh分級、BCLC分期、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase， GGT)、總膽紅素、血小板及凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

復(fù)發(fā)組患者瘤灶相對多發(fā)，且腫瘤最大徑較大，腫瘤ADC值和包膜完整比例低于未復(fù)發(fā)組(P均<0.05)；2組腫瘤T1WI及T2WI信號強(qiáng)度、強(qiáng)化方式、有無門脈癌栓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，AFP>400 ng/ml者占比、腫瘤分化程度、瘤灶數(shù)量及腫瘤ADC值是TACE術(shù)后HCC早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見表3。

3 討論

TACE已成為延長不能手術(shù)切除或不宜局部消融的HCC患者生存期的重要方法。既往文獻(xiàn)[6]報(bào)道，TACE術(shù)后HCC患者1年生存率為70.3%，2年為51.8%，3年為40.4%，5年為32.4%，腫瘤壞死率低、復(fù)發(fā)率高可能是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵[7]。明確TACE術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并早期干預(yù)，有利于改善預(yù)后。

表1 復(fù)發(fā)者與未復(fù)發(fā)者一般資料及臨床資料比較

既往文獻(xiàn)[4,8]報(bào)道， TACE術(shù)后HCC早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括腫瘤位置、直徑、數(shù)量，腫瘤標(biāo)志物AFP、病毒標(biāo)志物及患者年齡和肝功能。本研究對42例中晚期原發(fā)性HCC患者于TACE術(shù)后隨訪6個(gè)月，結(jié)果顯示23例早期復(fù)發(fā)、19例未復(fù)發(fā)，2組間白蛋白>35 g/L者占比、AFP>400 ng/ml者占比、ALT水平、瘤灶數(shù)量、腫瘤最大徑、腫瘤分化程度、腫瘤ADC值及包膜完整比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素分析結(jié)果顯示，AFP>400 ng/ml者占比、瘤灶數(shù)量、腫瘤ADC值及分化程度與術(shù)后早期復(fù)發(fā)相關(guān)，與文獻(xiàn)[4，8]報(bào)道不完全相同，原因可能為樣本量不同及研究對象本身存在差異。

圖1 患者男，66歲，原發(fā)性HCC A.TACE術(shù)前肝臟MRI，動脈期均勻強(qiáng)化，病灶直徑3.30 cm； B.DWI示病灶呈高信號； C.TACE術(shù)中造影示腫瘤染色； D.栓塞后腫瘤染色消失； E、F.術(shù)后4.5個(gè)月，動脈期MRI(E)及DWI(F)示腫瘤復(fù)發(fā)

表2 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)者HCC瘤灶MRI特征比較

表3 TACE術(shù)后HCC早期復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析

HCC患者血清AFP水平升高被認(rèn)為是腫瘤分化程度較低的標(biāo)志[9]。本研究中HCC患者術(shù)前AFP>400 ng/ml是TACE術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。AFP在免疫系統(tǒng)中對抑制和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長均具有重要作用，可通過改變CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群比例，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞死亡，從而抑制機(jī)體免疫功能。免疫系統(tǒng)功能低下促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[10]。CD4+T淋巴細(xì)胞能發(fā)現(xiàn)、識別并消滅癌前細(xì)胞。若CD4+T淋巴細(xì)胞減少則抑制CD8+T淋巴細(xì)胞激活，使抗腫瘤細(xì)胞因子分泌不足，降低抗癌作用[11]。

本研究中復(fù)發(fā)患者血清ALT水平高于未復(fù)發(fā)者。DOUHARA等[12]報(bào)道，ALT水平是TACE術(shù)后HCC早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清ALT水平反映肝功能狀況，ALT水平越高提示肝功能越差。本研究42例HCC患者中，33例伴肝硬化，肝功能差，肝硬化結(jié)節(jié)易從不典型增生發(fā)展為癌變，出現(xiàn)新發(fā)病灶而復(fù)發(fā)。此外，本研究復(fù)發(fā)者白蛋白>35 g/L者占比低于未復(fù)發(fā)者，與王文軍等[13]研究相符。白蛋白反映機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)、肝臟合成功能及肝細(xì)胞損傷情況，其水平較低提示伴有不可逆性肝損害，TACE術(shù)后易出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)[14]。

多發(fā)HCC是由多個(gè)獨(dú)立的腫瘤(多中心HCC)或原發(fā)性HCC發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)展而來。多發(fā)HCC是進(jìn)展期HCC的表現(xiàn)，預(yù)后多不佳[15]。大腫瘤多由低分化的癌細(xì)胞組成，惡性程度高。本研究復(fù)發(fā)組腫瘤最大徑大于未復(fù)發(fā)組。低分化的大腫瘤易發(fā)生微血管侵犯和轉(zhuǎn)移[15]，同時(shí)，腫瘤增大會加速破壞包膜，使包膜不完整，導(dǎo)致微血管侵犯及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。最大徑>5 cm的腫瘤體積大，增長速度快，對周圍間質(zhì)的壓力增加，致腫瘤毛細(xì)血管被壓閉[16]，使TACE治療時(shí)碘油不能完全沉積在腫瘤內(nèi)而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)[17]。

HCC的包膜通常由纖維結(jié)締組織和擴(kuò)張的肝血竇混合而成。包膜是進(jìn)展期HCC伴膨脹性生長的病理特征。進(jìn)展期HCC惡性程度高，侵襲血管和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)[18]。相對于包膜不完整者，包膜完整HCC發(fā)生微血管侵犯的風(fēng)險(xiǎn)低，完整的包膜可以阻止腫瘤細(xì)胞的浸潤及轉(zhuǎn)移，不易形成側(cè)支循環(huán)，而包膜不完整則提示腫瘤易通過包膜進(jìn)入周圍組織，預(yù)后不良[16]。

本研究復(fù)發(fā)者瘤灶A(yù)DC值低于未復(fù)發(fā)者，提示ADC值是HCC早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與WU等[19]報(bào)道相符。研究[20]表明，通過腫瘤ADC值可以觀察TACE療效。ADC值反映水分子擴(kuò)散程度，腫瘤ADC值與細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)：細(xì)胞密度增加時(shí)，細(xì)胞外間隙減小，限制水分子擴(kuò)散，ADC值相應(yīng)減??；而細(xì)胞密度也是腫瘤細(xì)胞分化和惡性程度的重要指標(biāo)，故ADC值可能在某種程度上反映腫瘤惡性程度。ZHU等[21]報(bào)道，ADC值與病變組織病理分化和微血管侵犯相關(guān)。本研究中低分化HCC的ADC值低于高分化HCC，提示ADC值低的HCC分化程度低，惡性程度高，TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性大。

本研究的局限性：為單中心回顧性研究，樣本量較小；排除了術(shù)后6個(gè)月內(nèi)失訪者和死于其他疾病者，可能導(dǎo)致選擇偏倚。

綜上所述，術(shù)前AFP、腫瘤分化程度、ADC值及瘤灶數(shù)量是TACE術(shù)后HCC早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ALT、白蛋白水平及腫瘤包膜是否完整對TACE術(shù)后HCC復(fù)發(fā)也有一定預(yù)測價(jià)值。