pH敏感聚合物膠束類型及釋藥機(jī)制的概述

卜永強(qiáng)

pH敏感聚合物膠束類型及釋藥機(jī)制的概述

卜永強(qiáng)

（信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 信陽 464000）

腫瘤細(xì)胞增殖速度快，腫瘤組織的供氧不足，腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生大量乳酸，導(dǎo)致腫瘤組織與體內(nèi)正常組織器官相比pH值偏低。因此，利用不同組織中pH值的差異設(shè)計具有pH敏感的聚合物膠束載藥系統(tǒng)，從而提高抗腫瘤藥物的靶向性和治療效果。本文主要從pH敏感聚合物膠束的類型和及其釋藥機(jī)制等方面概述了pH敏感聚合物膠束納米給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展。

聚合物膠束； pH敏感； 釋藥機(jī)制； 納米給藥系統(tǒng)

在過去的幾十年里，化療被認(rèn)為是最有效的腫瘤治療方法，但仍面臨重大挑戰(zhàn)，例如藥物對腫瘤細(xì)胞的選擇性差和多藥耐藥性。靶向給藥系統(tǒng)的發(fā)展減少了藥物的毒副作用，提高了藥物療效。將觸發(fā)藥物釋放的特定刺激因子與藥物傳遞系統(tǒng)相結(jié)合是靶向治療最普遍的方法之一。在這些方法中，pH敏感聚合物膠束被認(rèn)為是最常用的方法，其具有增加水不溶性藥物的溶解度、pH敏感釋放、載藥量高等優(yōu)點(diǎn)。pH敏感載藥膠束在生理pH下保持穩(wěn)定，在長時間的全身循環(huán)過程中，包封在疏水核心中的水不溶性藥物幾乎不會泄漏，但因其對低pH環(huán)境（如內(nèi)涵體）有響應(yīng)而變得不穩(wěn)定，藥物被釋放出來，以達(dá)到理想的抗腫瘤效果。本文概述了制備pH敏感聚合物膠束的幾種方法及其釋藥機(jī)理，以期為pH敏感聚合物膠束的優(yōu)化設(shè)計提供參考。

1 聚合物含可質(zhì)子化或去質(zhì)子化的化學(xué)基團(tuán)

pH敏感聚合物一般具有弱酸基團(tuán)或弱堿基團(tuán)，例如胺、吡啶、羧基等。當(dāng)pH值發(fā)生變化時，聚合物在水溶液中的溶解度由于質(zhì)子效應(yīng)的不同而發(fā)生變化。實(shí)際上，酸性pH誘導(dǎo)的質(zhì)子化導(dǎo)致陰離子聚合物的親水-疏水相變，以及陽離子聚合物的疏水-親水相變，進(jìn)而導(dǎo)致兩親性嵌段共聚物結(jié)構(gòu)的破壞，促使藥物釋放[1]。具有羧酸基團(tuán)的陰離子聚合物通常用來設(shè)計pH敏感聚合物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚（2-乙基丙烯酸）和聚谷氨酸。在中性環(huán)境中羧基因去質(zhì)子化表現(xiàn)出親水性，但是在酸性環(huán)境中羧基因質(zhì)子化而變得疏水。例如，NK105是一種很有前景的兩親性嵌段共聚物，它由聚乙二醇-聚天冬氨酸共聚物組成，該聚合物包封紫杉醇可用于抗腫瘤研究[2]。NK105聚合物由親水的PEG鏈段和疏水的4-苯基-1-丁醇改性的聚天冬氨酸鏈段組成。通過自組裝，以物理包埋的方式將紫杉醇包封到膠束系統(tǒng)的疏水核心中。聚天冬氨酸的未修飾羧基在生理pH下去質(zhì)子化以維持膠束體系的穩(wěn)定性，然而，在酸性pH下它們被質(zhì)子化并且可能導(dǎo)致紫杉醇的釋放。值得注意的是，由于1期和2期臨床試驗結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異，NK105已參加轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的3期臨床試驗[3]。此外，具有可電離化學(xué)基團(tuán)的聚合物，例如叔胺、咪唑和吡啶，通常被用于構(gòu)建兩親性嵌段共聚物的鏈段。這些富含氨基的疏水鏈段可以去質(zhì)子化以在生理pH下保持疏水性，也可以在酸性pH下質(zhì)子化變得親水。在此過程中，聚合物膠束的兩親性結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致膠束的解聚，藥物釋放出來。

2 聚合物含有酸可裂解的化學(xué)鍵

另一種制備pH敏感的聚合物膠束的方法是利用酸不穩(wěn)定的化學(xué)鍵構(gòu)建新的納米載體。這些酸不穩(wěn)定的化學(xué)鍵在人體生理pH環(huán)境中穩(wěn)定存在，但在腫瘤組織的酸性環(huán)境中被破壞，導(dǎo)致其水解。在以往研究中最常用的酸不穩(wěn)定化學(xué)鍵是縮醛、原酸酯、腙鍵、亞胺、肟、順式烏頭?；?。根據(jù)酸不穩(wěn)定化學(xué)鍵在聚合物分子結(jié)構(gòu)中位置的不同，通常將其分為以下兩種類型。

2.1 聚合物主鏈含酸可裂解的化學(xué)鍵

一般來說，在正常生理條件下（pH=7.4）主鏈含酸可裂解化學(xué)鍵的聚合物可穩(wěn)定存在，一旦經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞到達(dá)腫瘤組織酸性pH環(huán)境（pH=5~6）中，聚合物迅速解體，將藥物釋放出來。DING[4]等設(shè)計開發(fā)了酸敏感的聚合物PEG-b-C18，該聚合物親水段的聚乙二醇與疏水段的十八烷通過含碳氮雙鍵的亞胺基連接。聚合物在水中自組裝形成膠束，在此過程中包封難溶性藥物阿霉素（DOX）。在正常生理條件下（pH=7.4）亞胺基可以保持穩(wěn)定，而在低pH環(huán)境中解體。膠束外層的PEG因碳氮雙鍵鍵遇酸斷裂而脫落，聚合物膠束的結(jié)構(gòu)被破壞，進(jìn)而促使藥物釋放。LEE[5]等設(shè)計制備了具有酸敏感的聚（縮酮己二酸）-聚乙二醇嵌段共聚物（PKA-PEG），該聚合物骨架中含有縮酮可生物降解，在低pH環(huán)境中，以此包封的抗癌藥物因膠束的解體而釋放。

2.2 聚合物側(cè)鏈含酸可裂解的化學(xué)鍵

FRECHET[6]設(shè)計制備了一種新的pH敏感聚合物膠束，線性嵌段共聚物的一端通過酸可裂解的縮醛和疏水嵌段相連。研究表明，在酸性環(huán)境中，縮醛一旦發(fā)生水解，疏水段的疏水性相對減弱而親水性會有所增強(qiáng)，因此膠束就會變得不穩(wěn)定，藥物就會釋放出來。通過應(yīng)用這一方法，F(xiàn)rechet課題組設(shè)計制備了以PEO-樹枝狀大分子為主鏈的pH敏感聚合物膠束[7]。縮醛將疏水基團(tuán)與PEO-樹枝狀分子的發(fā)散端連接起來。在低pH環(huán)境中，由于縮醛發(fā)生水解，膠束核內(nèi)的極性基團(tuán)被暴露出來，進(jìn)而導(dǎo)致聚合物溶解性的變化，膠束變得不穩(wěn)定而解體，膠束所包載藥物隨之而迅速釋放。一種新的pH響應(yīng)可生物降解的聚合物膠束被鐘志遠(yuǎn)等人制備出來，該聚合物膠束含聚乙二醇（PEG）以及酸可裂解聚碳酸酯疏水嵌段[8]。聚合物結(jié)構(gòu)中縮醛基團(tuán)的水解使得聚碳酸酯由疏水性變?yōu)橛H水性，最終導(dǎo)致膠束膨脹。膠束可大量地負(fù)載阿霉素（DOX）與紫杉醇（PTX），其體外釋放特征具有顯著的pH敏感性。

3 藥物分子以酸可裂解化學(xué)鍵與聚合物分子結(jié)合

應(yīng)用酸可裂解的化學(xué)鍵直接將藥物分子與聚合物分子相連接形成前藥也是一種很有研究前景的設(shè)計pH敏感聚合物膠束的途徑。在酸性環(huán)境中，酸可裂解的化學(xué)鍵水解之后，藥物才具有生物活性。阿霉素（DOX）與聚左乳酸（PLLA）嵌段的端基由順烏頭?；螂赕I相連接，基于此PARK[9]等制備了PEO-b-PLLA嵌段共聚物。實(shí)驗研究表明，體外釋放結(jié)果是阿霉素在pH=5時的釋放速率大于pH=7時的釋放速率。阿霉素（DOX）與聚乙二醇-聚天冬氨酸經(jīng)腙鍵相連接形成聚合物。KATAOKA[10]等采用上述共聚物制備膠束。實(shí)驗結(jié)果證明，腙鍵的水解與阿霉素的體外釋放具有一定的相關(guān)性。其他抗腫瘤藥物與聚合物結(jié)合也可以通過腙鍵來實(shí)現(xiàn)。ARYAL[11]等通過腙鍵將順鉑（Pt(IV)）共價結(jié)合到聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）聚合物分子上。研究證明，藥物在人體內(nèi)循環(huán)過程中的損失明顯減少。在弱酸性的環(huán)境中，一旦靶細(xì)胞吞噬了載藥納米載體，藥物就會迅速地釋放。ULBRICH[12]等通過腙鍵將阿霉素（DOX）與聚合物PEG-PAGE的支鏈相連接，基于該聚合物制備膠束，實(shí)驗研究表明，在酸性的pH環(huán)境中，阿霉素（DOX）能夠被快速釋放出來。

4 結(jié)束語

pH敏感聚合物膠束作為一種新型納米給藥系統(tǒng)，以其特有的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)在新型藥物傳遞系統(tǒng)的研究中受到越來越多的關(guān)注，特別是在腫瘤治療、診斷及醫(yī)學(xué)成像等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。雖然pH敏感聚合物膠束在體外釋藥機(jī)制、腫瘤細(xì)胞攝取以及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程等方面的研究取得了很大的進(jìn)展，然而到目前為止，pH敏感聚合物膠束尚處于基礎(chǔ)研究階段，其臨床應(yīng)用方面仍然面臨著很大的困難。其主要原因是pH敏感聚合物膠束的研究尚需進(jìn)一步深入，關(guān)鍵在于開發(fā)具有高度pH敏感的新型聚合物材料。隨著材料學(xué)、生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)以及納米技術(shù)的不斷發(fā)展，pH敏感聚合物膠束在腫瘤治療和診斷方面的研究將不斷深入和系統(tǒng)化，相信在不久的將來可以廣泛應(yīng)用于臨床。

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Summary of pH-Sensitive Polymeric Micelles Types and Drug Release Mechanisms

（Xinyang Vocational and Technical College, Xinyang Henan 464000, China）

Tumor cells proliferate rapidly, the oxygen supply of tumor tissue is insufficient, so the metabolism of tumor cells produces a large amount of lactic acid, resulting in a lower pH value of tumor tissues compared with normal tissues and organs in vivo.Therefore, pH-sensitive polymeric micelles drug delivery systems were designed based on the difference of pH values in different tissues, thus improving the targeting and therapeutic effect of antitumor drugs. In this paper, the research progress of the pH-sensitive polymeric micelles nano-drug delivery system was summarized from the types of pH-sensitive polymeric micelles and their drug release mechanisms.

Polymeric micelles; pH-sensitive; Drug release mechanism; Nano-drug delivery system

2020-04-29

卜永強(qiáng)（1987-），男，河南省信陽市人，助教，碩士，2014年畢業(yè)于河南大學(xué)藥劑學(xué)專業(yè)，研究方向：藥物新劑型與制劑新技術(shù)。

R944

A

1004-0935（2020）09-1148-03