低齡兒童抽動障礙應(yīng)用超劑量菖麻熄風(fēng)片并延長用藥時間的療效及安全性評價

孫奇,李倜,李姣,盧天蛟,潘立民

(1.哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150076; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)

兒童抽動障礙的發(fā)病既與遺傳、精神因素有關(guān)又與神經(jīng)、免疫、環(huán)境、心理等因素的綜合作用有關(guān)[1]。根據(jù)最新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明,我國兒童抽動障礙的發(fā)病率約為6.1%[2]。本病最開始可能是對某些刺激的反應(yīng)，日久成為習(xí)慣性抽動[3]。對兒童抽動障礙的治療，西醫(yī)治療此病均以控制癥狀的發(fā)展為主，通過神經(jīng)通道阻滯從而抑制多巴胺受體達(dá)到控制抽動等癥狀發(fā)作程度、次數(shù)，其中最常用的化學(xué)藥物是氟哌啶醇、泰必利等，但癥狀易反復(fù)而且副反應(yīng)比較明顯[4-5]。近年來中醫(yī)兒科專家采用中醫(yī)、中藥治療取得了較好的療效[6]。菖麻熄風(fēng)片為國醫(yī)大師盧芳的經(jīng)驗方劑研制而成，常規(guī)劑量、常規(guī)療程治療4歲以上的患兒療效良好及安全性可靠[7]。 由于臨床上4歲以下患兒逐年增加，筆者工作中經(jīng)常超劑量、超療程應(yīng)用菖麻熄風(fēng)片，本試驗旨在評價菖麻熄風(fēng)片增加劑量和延長療程治療低齡患兒抽動障礙的治療效果及安全性指標(biāo)，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取來自2014年5月—2020年5月于哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院就診的80例抽動障礙患兒，將其隨機分為對照組(40例)和治療組(40例)，兩組患兒的一般性資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組組間數(shù)據(jù)具有可比性。見表1。

表1 兩組兒童抽動障礙基線特征

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

確診符合國際疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)第十版(ICD-10)精神與行為障礙分類中的抽動障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡2～3歲，男女不限；(3)病程在3～6個月;(4)未持續(xù)服用安神鎮(zhèn)靜劑，具有良好依從性，并無禁忌癥;(5)患兒家屬知情并簽署知情同意書;(6)美國耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度評分量表(The Yale Global ticSeverity Scale,YGTSS)[9]得分≥25分。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)原發(fā)、繼發(fā)性癲癇、風(fēng)濕性舞蹈病、缺血缺氧性腦病、先天精神發(fā)育遲滯、肝豆?fàn)詈俗冃?、手足徐動癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、惡性腫瘤等疾病者;(2)有心臟、肝臟、腎臟等器官的嚴(yán)重疾病者;(3)患有精神及意識障礙而不能完成研究者;(4)近兩個月參加過其他試驗者或近1個月內(nèi)應(yīng)用過精神類藥物者;(5)對本試驗藥物過敏，有禁忌癥。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)中途不能繼續(xù)參加試驗者;(2)依從性差，不能良好遵循試驗要求者。

1.6 治療方法

對照組：口服氟哌啶醇片(寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，H33020585,2 mg)初始劑量0.03 mg(kg·d)，每10日增加0.025～0.05 mg/(kg·d)，最高劑量量不超過0.15 mg/(kg·d)，療程為8周。試驗組：口服菖麻熄風(fēng)片(黑龍江濟(jì)仁藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20140013)每日3次研粉沖服，根據(jù)患者的耐受和依從性由每次1片，1周內(nèi)逐漸增加至每次3片，療程為8周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量對比

抽取靜脈血3.5 mL，并離心3 000 r/min，經(jīng)離心后將血清2.5 mL送到實驗室檢測，全部應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測兩組患兒治療前后血清中多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(noradrenalin,NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)水平變化。所有試劑盒均購于中國武漢博士德生物有限公司，皆按照說明書進(jìn)行操作。

1.7.2 癥狀及體征評價

采用美國耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)進(jìn)行，其中包括運動、語言兩大項目，每個項目又可分為包括抽動類型、抽動頻率、抽動強度、復(fù)雜程度、干擾程度5小選項，采用0～5級評分方法判定，總分為50分，分?jǐn)?shù)越高者提示癥狀程度越嚴(yán)重;嚴(yán)重程度總分=運動抽動總得分+發(fā)聲抽動總得分+綜合損傷得分。

1.7.3 臨床療效評定

基本痊愈：YGTSS評分中減分率>81%者；顯效：YGTSS評分中的減分率31%～80%者;有效:YGTSS評分中的減分率30%～70%者;無效:未達(dá)到上述的有效標(biāo)準(zhǔn)者;以基本痊愈+顯效+有效合并計算總有效率。

1.7.4 TESS副反應(yīng)量表評價

采用1973年美國NIMH編制的TESS副反應(yīng)量表評價兩組患兒治療的副反應(yīng)，將34項癥狀分別歸納為6組癥狀，其中包括行為不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實驗室檢測結(jié)果、心血管系統(tǒng)反應(yīng)及其他反應(yīng)。副反應(yīng)的嚴(yán)重程度按0～4級評分，其中0分為無該項癥狀;1分為偶然有該項癥狀;2分為輕度反應(yīng)，不影響正常功能;3分為中度反應(yīng)，對正常功能有某種損害或影響;4分為重度。各分值累加總和，分值越高者，說明副作用程度越大[10]。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SAS 9.4版本進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，對于連續(xù)變量，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來描述，組間數(shù)據(jù)比較用獨立樣本T檢驗，組內(nèi)數(shù)據(jù)比較用配對T檢驗；對于分類變量數(shù)據(jù)，采用頻數(shù)表示，用卡方分析或者Fisher'sexact檢驗，檢驗水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒血清單胺類遞質(zhì)水平比較

治療前，兩組患者的DA、NE、5-HT無顯著差異(P>0.05)。治療后，兩組患者的DA、5-HT均低于治療前水平(P<0.05)，對照組NE水平下降不顯著(P>0.05)。組間比較結(jié)果顯示，治療后，試驗組的NE水平低于對照組(P<0.05)，而DA、5-HT高于對照組(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后血清DA、NE、5-HT含量比較

2.2 兩組患兒的YGTSS量表得分比較

治療前，兩組患者的YGTSS評分無顯著差異(P>0.05)。治療2、4、8周后，兩組患者的YGTSS評分均低于治療前水平(P<0.05)。組間比較結(jié)果顯示，治療4、8周后，試驗組的YGTSS評分均低于對照組，差異顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后各時間點YGTSS量表得分分)

2.3 兩組患兒的療效綜合比較

治療8周后，試驗組的總有效率為95.0%，對照組的總有效率為65.5%，且試驗組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒不同治療時間療效比較 (例，%)

2.4 兩組患兒的不良反應(yīng)(TESS評分)比較

治療2周、4周、8周后，試驗組的TESS評分均低于對照組，差異顯著(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患兒治療前后各時間點TESS量表得分比較 (分,

3 討論

抽動障礙的癥狀、體征是以“動”為主要臨床特點[11]，小兒肝常有余,風(fēng)木易被擾動,致使內(nèi)風(fēng)斡旋,變生此病[12]。病因病機均與肝有關(guān)，屬于中醫(yī)學(xué)“肝風(fēng)內(nèi)動”范疇。因肝為剛臟，體陰而用陽，故肝病容易生風(fēng)，其次，“風(fēng)勝則動”故曰肝風(fēng)內(nèi)動，又因“風(fēng)邪善行而數(shù)變”，風(fēng)邪致肝之筋脈失于濡養(yǎng)，故見筋瞤肉惕等上述抽動癥狀。歷代醫(yī)家大多把本病歸屬于“抽搐”“肝風(fēng)”“慢驚風(fēng)”“筋惕肉瞤”“瘛疭”等范疇[13]。

菖麻熄風(fēng)片是由國醫(yī)大師盧芳的經(jīng)驗方劑開發(fā)并上市而成。方中白芍是君藥，具有養(yǎng)血柔肝、止痙緩急、平抑肝風(fēng)之效，為熄風(fēng)止動之要藥。天麻亦為君藥，善入肝經(jīng)，具有熄風(fēng)止痙功效，天麻又名定風(fēng)草，《本草綱目》中記載治肝風(fēng)內(nèi)動之神藥也。石菖蒲為方中臣藥，專入心經(jīng)，因心為五臟六腑之大主，心動則五臟皆搖，若肝風(fēng)擾動心神，則神不自主而發(fā)聲和言語異常、穢語等。本藥有助主藥熄風(fēng)止動之功效，另有舒心氣，益心志，暢心神，不迷惑，不忘之作用，可治煩躁、沖動、任性等癥，可謂增智止動之妙。遠(yuǎn)志亦為臣藥，入心經(jīng)而有開竅醒腦之功，助主藥以通閉利心臟。珍珠母為方中佐藥，入肝經(jīng)，具有平肝潛陽、熄風(fēng)止痙之效。以上五味，二主二臣一佐，共奏平肝熄風(fēng)，解痙止動，寧心益智作用，故抽動障礙可有效控制。

菖麻熄風(fēng)片中白芍、天麻、遠(yuǎn)志皆為政府選定的藥食同源品種，從中藥本身的四氣五味及毒性分析，本方的藥物屬于平和無毒之品，臨床應(yīng)用飲片的藥量遠(yuǎn)超此藥品說明書用量，經(jīng)過多年臨床驗證療效和安全性確切，但由于藥品說明書的原因，臨床醫(yī)生及患方對于超說明書用法、用量的使用有所顧慮和擔(dān)憂，故進(jìn)行本試驗進(jìn)一步驗證菖麻熄風(fēng)片超劑量、長療程、對低齡兒童的療效及安全性。

兒童抽動障礙的病因及發(fā)病機制至今尚未完全闡明，但相對較一致的學(xué)術(shù)觀點認(rèn)為可能與體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂有關(guān)系，如去甲腎上腺素(NE)，多巴胺(DA), 5-羥色胺(5-HT)等遞質(zhì)在腦內(nèi)的信號傳遞具有相關(guān)性。西醫(yī)治療大多選擇給予抑制多巴胺遞質(zhì)合成或產(chǎn)生拮抗的藥物，其首選西藥為氟哌啶醇，但常常因為患兒的年齡偏小，對此類藥物的耐受性較差，副反應(yīng)多，易出現(xiàn)錐體外系癥候群等不良反應(yīng)[14-15]。本研究顯示，菖麻熄風(fēng)片可改善 DA、NE、5-HT的水平與治療前比較(P<0.05)，其中對于NE水平的影響與對照組比較差異顯著，對于DA、5-HT的影響與對照組相比差異不顯著(P>0.05)，由于天麻多糖，白芍提取物、遠(yuǎn)志皂苷對大腦單胺類遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用[16-18]。因此推論，菖麻熄風(fēng)片對于抽動障礙的起效機制可能與其干預(yù)神經(jīng)遞質(zhì)含量這個環(huán)節(jié)的生物化學(xué)基礎(chǔ)有關(guān)系，從生物化學(xué)角度揭示中藥治療抽動障礙的機理與改善神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂有關(guān)，為今后臨床應(yīng)用和推廣提供科學(xué)的參考依據(jù)。試驗組在YGTSS評分方面與治療前比較改善明顯(P<0.05)，試驗組8周末的評分優(yōu)于2周末，而且治療2、4、8周后的評分明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明菖麻熄風(fēng)片在改善患兒癥狀方面明顯優(yōu)于氟哌啶醇，長療程的改善程度更高，而患兒癥狀的改善才是本病的治療重點。8周末的總有效率試驗組高于對照組(P<0.05)，同時也比組內(nèi)2周末的有效率明顯增加，提示菖麻熄風(fēng)片超說明書劑量、超常規(guī)療程具有更好臨床療效。對于不良反應(yīng)，本試驗顯示菖麻熄風(fēng)片在三個療程內(nèi)的評分均極低，而且明顯低于西藥對照組(P<0.05)，試驗組8周末的不良反應(yīng)與2周末比較更低，可能原因是藥物組成皆為《神農(nóng)本草經(jīng)》中“上品”，列為無毒中藥，再者其中三味藥為“藥食同源”物質(zhì)，說明了菖麻熄風(fēng)片超劑量及療程的安全性可靠。

抽動障礙患者的發(fā)病癥狀加重亦與精神心理因素密切相關(guān)，如遇到驚嚇、傷心、精神壓力大或個人愿望被壓抑時產(chǎn)生一種逆反性的心理反抗表現(xiàn)，繼而出現(xiàn)情緒障礙、強迫及一系列臨床癥狀[19]。因此，在藥物治療基礎(chǔ)上，對于性格怪癖、有不良生活習(xí)慣的患者，還應(yīng)積極進(jìn)行心理疏導(dǎo)，耐心幫助。

綜上所述，增量使用菖麻熄風(fēng)片延長用藥時間對于低齡兒童的抽動障礙療效確切，安全性好，值得臨床推廣。本研究的局限性在于治療時間較短，未進(jìn)行隨訪，對于遠(yuǎn)期療效尚不可知。因此，未來研究需對受試患者進(jìn)行長期隨訪，評價其遠(yuǎn)期療效，以期為中藥治療兒童抽動障礙的療效提供更為確切、可靠的依據(jù)。