腰大池引流速度對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者炎癥相關(guān)標(biāo)記物的影響

王玉莉， 胡紅旗， 郭東才， 孫來(lái)廣， 邢振義

新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)外科一(河南新鄉(xiāng) 453000)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是臨床上一種常見(jiàn)的危急重癥，除了可引起腦組織損傷外，還可繼發(fā)腦積水、腦血管痙攣和全身炎癥反應(yīng)綜合征等，并且有著極高的病死率和致殘率。SAH的發(fā)生主要因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂引起，據(jù)統(tǒng)計(jì)占50%～80%[1]。炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為與SAH密切相關(guān)，可能是導(dǎo)致其損傷的病理生理機(jī)制[2-3]，因此減輕炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能損傷是治療SAH的重要途徑之一。目前，腰大池置管腦脊液持續(xù)外引流是較為常見(jiàn)的治療方式，通過(guò)引流出血性腦脊液，減少腦脊液對(duì)顱內(nèi)的刺激從而可以明顯改善顱內(nèi)高壓三大癥狀如頭痛、嘔吐和視乳頭水腫，減輕顱內(nèi)損傷，減少腦部動(dòng)脈收縮及痙攣、腦水腫等[4-5]，療效得到廣泛認(rèn)可。uri?等[6]報(bào)道，早期行腦脊液引流可明顯降低血清中白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，另外有研究顯示腰大池引流可減輕炎癥反應(yīng)，腦脊液中C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6等炎癥指標(biāo)明顯降低[7]。然而對(duì)于引流速度的不同是否影響療效及預(yù)后仍有爭(zhēng)議，研究顯示引流過(guò)慢或過(guò)快均影響患者療效，并可增加并發(fā)癥的發(fā)生[8-9]，因此找到適合的引流速度極為重要。本研究通過(guò)檢測(cè)腰大池不同的引流速度下動(dòng)脈瘤性SAH患者血清炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CRP及人單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，反映內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)包括內(nèi)皮素-1(ET-1)、人可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的水平，同時(shí)測(cè)定顱內(nèi)大動(dòng)脈的血流速度，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，從而了解不同引流速度的療效及應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2014年4月至2019年3月因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂引起SAH的患者，根據(jù)事先設(shè)立的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)成功篩選出90例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)按照國(guó)際SAH診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院行頭顱CT檢查明確SAH診斷，后行CTA或DSA確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂；(2)采用Hunt-Hess分級(jí)法對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH進(jìn)行臨床狀態(tài)評(píng)估，其中≤Ⅲ級(jí)的患者被納入[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)證實(shí)已發(fā)生腦疝；(2)合并重癥顱內(nèi)感染；(3)合并重要臟器損傷；(4)合并全身性疾病及惡性腫瘤等。本研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合《赫爾辛基宣言》。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)中隨機(jī)數(shù)字表法將90例患者隨機(jī)分成3組，即V1組、V2組和V3組，每組30例。收集各組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、發(fā)病到入院時(shí)間，采用Hunt-Hess分級(jí)法評(píng)估SAH患者臨床狀態(tài)的嚴(yán)重程度。本研究3組的平均年齡、男女占比、BMI、發(fā)病到入院時(shí)間及Hunt-Hess分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

項(xiàng)目例數(shù)年齡(歲)性別(例)男女BMI(kg/m2)發(fā)病到入院時(shí)間(h)Hunt-Hess分級(jí)(例)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)V1組3054.26±6.41171322.47±5.637.39±3.468175V2組3055.37±6.23161422.56±5.497.21±3.257176V3組3055.58±6.14181222.63±5.277.18±3.368166t/2值0.0550.2720.1260.1120.245P值0.6820.8730.9940.9660.993

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均行腰椎穿刺，予腰大池置管持續(xù)引流，引流管末端連接引流瓶，調(diào)節(jié)引流速度，V1、V2、V3三組分別以5、10、15 mL/h的速度引流腦脊液。

1.2.2 標(biāo)本采集與檢測(cè) 采取所有患者治療前(D0)、治療后1(D1)、3 d(D3)的靜脈血，靜置、離心、分裝于EP管后保存在-80℃冰箱中。ELISA檢測(cè)血清中IL-8、TNF-α、CRP、MCP-1、ET-1、sICAM-1、VEGF水平；放射免疫法檢測(cè)血漿中CGRP水平，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)。彩色多普勒超聲測(cè)定各組D0、D1、D3的大腦前、中、后動(dòng)脈的血流速度。

1.2.3 觀察指標(biāo)與注意事項(xiàng) 觀察患者引流管通暢情況、引流液性質(zhì)、神志、意識(shí)恢復(fù)及頭痛程度情況；記錄顱內(nèi)壓、引流量及速度、體溫曲線；注意穿刺部位的護(hù)理、定期復(fù)查頭顱CT。無(wú)血性腦脊液3 d后，頭顱CT未見(jiàn)蛛網(wǎng)膜下腔積血，且試夾管24 h，患者無(wú)明顯不適，即可拔除腰大池引流管。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料使用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料使用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清中IL-8、TNF-α、CRP及MCP-1炎性因子的比較 D0：血清IL-8、TNF-α、CRP及MCP-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D1和D3：血清炎性因子水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，且V2組中這4種炎性因子水平均低于V1組和V3組，而V3組水平均低于V1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別例數(shù)時(shí)間IL-8(pg/mL)TNF-α(ng/mL)CRP(mg/L)MCP-1(ng/L)V1組30D03.76±0.421.32±0.185.21±0.83219.32±20.15D111.25±0.442.76±0.2114.23±0.89265.83±22.37D310.17±0.382.89±0.2314.94±0.91276.43±24.26V2組30D03.78±0.411.34±0.195.23±0.78220.16±20.32D15.91±0.37?△1.47±0.22?△7.14±0.81?△234.27±21.46?△D35.78±0.42?△1.56±0.21?△7.65±0.84?△241.35±23.54?△V3組30D03.81±0.441.31±0.175.19±0.84221.18±19.76D18.87±0.45?2.25±0.23?10.06±0.86?246.54±20.46?D38.66±0.39?2.27±0.24?11.27±0.87?253.87±22.64?

注：*與V1組比較P<0.05；△與V3組比較P<0.05

2.2 血清ET-1、sICAM-1、VEGF及CGRP血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)的比較 D0：血清ET-1、sICAM-1、VEGF及CGRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D1和D3：V2組血清ET-1、sICAM-1、VEGF水平均低于V1組及V3組，而血清CGRP水平均高于V1組及V3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，V3組血清sICAM-1、VEGF水平均低于V1組，而血清ET-1、CGRP水平均高于V1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

組別例數(shù)時(shí)間ET-1(pg/mL)sICAM-1(ng/mL)VEGF(ng/mL)CGRP(pg/mL)V1組30D064.76±7.24214.36±16.46330.24±92.2663.27±8.74D1109.57±8.46248.73±18.27925.32±103.0139.86±7.48D3108.66±8.35247.45±18.341 632.25±118.7648.36±9.05V2組30D065.58±7.76215.14±16.52335.21±98.3464.58±8.36D192.26±8.39?△220.87±17.58?△534.83±78.32?△56.49±9.15?△D390.68±8.27?△219.64±17.69?△892.41±98.35?△59.76±7.83?△V3組30D064.93±7.43214.56±16.38350.52±97.1262.94±8.27D1118.95±8.56?236.67±17.26?738.34±87.23?48.65±9.06?D3122.68±8.24?235.14±17.38?1 132.56±89.73?50.23±8.62?

注：*與V1組比較P<0.05；△與V3組比較P<0.05

2.3 大腦動(dòng)脈血流速度的比較 D0：3組大腦前、中、后動(dòng)脈平均血流速度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D1：3組大腦前、中、后動(dòng)脈平均血流速度比較，V2組血流速度均低于V1組和V3組，與V1組和V3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；V3組血流速度低于V1組，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D3：3組大腦前動(dòng)脈血流速度比較，V2組血流速度均低于V1組和V3組，V3組血流速度低于V1組，其中V2組與V1組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而V3組與V1組和V2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組大腦中、后動(dòng)脈血流速度比較，V1、V3、V2三組血流速度逐漸降低，V2組與V1組和V3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；V1組和V3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

組別例數(shù)時(shí)間大腦前動(dòng)脈大腦中動(dòng)脈大腦后動(dòng)脈V1組30D0112.35±7.14110.23±8.3576.78±5.32D1108.48±8.05107.45±7.9472.21±5.34D3101.47±8.24104.82±6.3670.38±6.76V2組30D0112.48±7.46111.73±7.8275.69±5.28D1102.38±8.14?△101.34±7.92?△66.73±4.76?△D394.47±8.23?96.78±6.57?△62.34±4.75?△V3組30D0113.16±8.02112.34±6.8377.36±5.92D1107.35±8.27106.38±6.8971.43±5.36D398.58±8.18102.67±7.3268.64±6.32

注：*與V1組比較P<0.05；△與V3組比較P<0.05

2.4 療效及不良反應(yīng)的比較 V2組腦脊液澄清時(shí)間短于V1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與V3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；V1、V2、V3三組拔管時(shí)間逐漸縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；V2組腦血管痙攣發(fā)生率為13.3%，與V1組和V3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；V2組30例患者中，無(wú)顱內(nèi)感染、二次出血、低顱壓綜合征、腦積水等不良反應(yīng)發(fā)生，V1組30例患者中，有2例發(fā)生顱內(nèi)感染，分別出現(xiàn)在治療后3 d和5 d，表現(xiàn)為低熱，行腦脊液檢測(cè)證實(shí)顱內(nèi)感染，V3組30例患者中，有6例出現(xiàn)低顱壓綜合征，復(fù)查CT有2例出現(xiàn)二次出血，2例出現(xiàn)腦積水，見(jiàn)表5。

表5 3組療效及不良反應(yīng)的比較 例(%)

注：*與V1組比較P<0.05；△與V3組比較P<0.05

3 討論

SAH指各種原因使腦部血管破裂，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔的統(tǒng)稱，占腦血管意外中的6%～8%，常繼發(fā)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂[1]。由于SAH疾病的高發(fā)病率，因此越來(lái)越多的學(xué)者專注其治療方式，使得目前治療方式多樣化，尤其是介入手術(shù)治療動(dòng)脈瘤，防止再出血效果更為明顯。但對(duì)于SAH本身造成的腦組織及全身各器官損傷是影響預(yù)后的主要因素[11-12]。目前損傷機(jī)制并不明確，但相關(guān)研究指出可能與顱內(nèi)壓升高、炎癥免疫反應(yīng)，以及顱內(nèi)血管痙攣等有關(guān)[13]。減少血性腦脊液對(duì)顱腦的刺激，能明顯減輕患者顱內(nèi)高壓癥狀。而腰大池置管持續(xù)引流相比于傳統(tǒng)腰穿具有更多的優(yōu)勢(shì)，可避免多次穿刺、創(chuàng)傷小，效果明顯，可明顯降低腦水腫、再出血、血管痙攣等并發(fā)癥[14-15]。也有多數(shù)研究顯示，腰大池持續(xù)引流明顯優(yōu)于腦室外引流[16]。但對(duì)于腰大池引流的速度是否影響具體的治療效果尚不清楚，有研究認(rèn)為，引流過(guò)慢不僅達(dá)不到治療效果，而且可能增加感染的機(jī)會(huì)，而引流過(guò)快可以增加不良反應(yīng)的發(fā)生，包括腦血管痙攣、再出血等[8-9]。因此對(duì)于腰大池引流速度的研究至關(guān)重要。

由于炎癥反應(yīng)貫穿于SAH損傷機(jī)制全過(guò)程，因此本研究通過(guò)腰大池引流速度的不同觀察SAH患者炎性因子的改變，從而了解其療效及并發(fā)癥。較多研究已經(jīng)顯示，IL-8、TNF-α、CRP及MCP-1與炎癥有關(guān)[17-18]。本研究中可以看出腰大池引流速度在10 mL/h患者中血清IL-8、TNF-α、CRP及MCP-1水平最低，與先前研究[19]相一致，并且在腦脊液研究中也得出了相似的結(jié)論，說(shuō)明引流速度控制在10 mL/h可明顯減輕炎癥反應(yīng)。炎癥因子可引起血管內(nèi)皮損傷，而血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受到損傷將嚴(yán)重影響大腦血流供應(yīng)，從而影響大腦功能[20]。ET-1、sICAM-1、VEGF及CGRP是反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)[21]。國(guó)外研究顯示，腰大池引流可將45%的腦血管痙攣發(fā)生率降低到17%[22]，而本研究中顯示引流速度在10 mL/h患者中血清ET-1、sICAM-1、VEGF水平最低，而CGRP水平最高，說(shuō)明對(duì)血管內(nèi)皮功能損傷最小。血管收縮影響血流速度，從本研究中可以看出以10 mL/h的速度引流腦脊液時(shí)，患者大腦前、中、后動(dòng)脈的血流速度最慢，從而可以改善腦組織血液循環(huán)，提高大腦供血供氧。而以5 mL/h的速度引流時(shí)，腦脊液澄清及拔管時(shí)間明顯延長(zhǎng)，存在顱內(nèi)感染2例，明顯增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)(6.7%)。以15 mL/h的速度引流時(shí)，明顯增加了低顱壓綜合征(6.7%)、二次出血(20.0%)、腦積水(6.7%)等并發(fā)癥。而當(dāng)以10 mL/h的速度引流腦脊液時(shí)，可有效縮短置管時(shí)間，降低各種并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，腰大池腦脊液持續(xù)引流是目前治療SAH簡(jiǎn)單有效的方法，引流速度控制在10 mL/h能減輕炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，并可減慢大腦動(dòng)脈血流速度，提高治療效果，減少住院時(shí)間、避免并發(fā)癥。