系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病危險因素的Meta分析

郭旭娟 劉秀梅

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院，太原 030000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)簡稱狼瘡腦病(lupus encephalopathy)，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病變累及神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生神經(jīng)和(或)精神癥狀的一組預(yù)后差、死亡率高的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。由Hebra等[2]于1875年首次報道，狼瘡腦病與疾病的活動密切相關(guān)，發(fā)病率高達(dá)14%～75%，病死率可達(dá)7%～19%[3]，僅次于狼瘡腎炎和繼發(fā)感染。目前已經(jīng)有許多關(guān)于狼瘡腦病危險因素的研究，但是由于疾病本身的異質(zhì)性和多樣性，各研究報道結(jié)果不盡一致。因此，本文就國內(nèi)外關(guān)于狼瘡腦病爭議明顯的危險因素的研究做一Meta分析，系統(tǒng)評價其發(fā)生的主要危險因素，為指導(dǎo)臨床早期識別、預(yù)防、診斷、治療該疾病提供更好的決策。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、知網(wǎng)、萬方、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索詞為“systemic lupus erythematosus”、“neuropsychiatric systemic lupus erythematosus”、“neuropsychiatric”、“Lupus encephalopathy”、“risk factor”、“dangerous factor”、“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”、“神經(jīng)精神性狼瘡”、“神經(jīng)精神”、“狼瘡腦病”、“危險因素”，檢索時間從2000年到2018年。

1.2方法

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①2000年～2018年國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于狼瘡腦病危險因素的病例-對照研究、隊列研究、橫斷面研究；②研究中的病例分為狼瘡腦病組和狼瘡非腦病組；③暴露組均符合1982年或1997年美國ACR對SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)及1999年NPSLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時排除感染、藥物、高血壓、腎功能不全、腦腫瘤、急性腦出血、糖尿病等因素所致的神經(jīng)精神癥狀；④對照組均為隨機抽取的同期符合1982年或1997年美國ACR對SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的未合并神經(jīng)精神癥狀的SLE患者；⑤所納入文獻(xiàn)可以提供有關(guān)狼瘡腦病危險因素的統(tǒng)計學(xué)分析，并含有統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)及效應(yīng)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①無對照組的文獻(xiàn)；②SLE及NPSLE無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)；③重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)資料不全的文獻(xiàn)；④綜述、評論、會議文獻(xiàn)、基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)等。

1.2.3質(zhì)量評價 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進(jìn)行質(zhì)量評價。病例-對照研究內(nèi)容主要包括“選擇”“可比性”以及“暴露”3項，共8個條目，總分9分；隊列研究內(nèi)容主要包括“選擇”“可比性”以及“結(jié)局”3項，共8個條目，總分9分。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan5.3軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。研究均為二分類變量，以O(shè)R及95%CI進(jìn)行分析。采用Q檢驗和I2值分析文獻(xiàn)的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.10或I2<50.0%，表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；否則使用亞組分析或用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行異質(zhì)性分析。合并的統(tǒng)計量以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)20篇，發(fā)表于2000～2018年。其中，病例-對照研究18篇，隊列研究2篇。累計病例4 067例，狼瘡腦病組1 314例。納入文獻(xiàn)的基本情況和質(zhì)量評價，見表1。

表1 20篇納入文獻(xiàn)的基本信息Tab.1 Informations of 20 articles in study

Note：Type of study:Ⅰ case-control study;Ⅱ cohort study.Risk factors:A.WBC reduced;B.RBC reduced;C.PLT reduced;D.ALT increased;E.AST Increased;F.Discoid erythema;G.Butterfly erythema;H.fever;I.Vasculitic skin lesion;J.ESR increased;K.C3 levels reduced;L.C4 levels reduced;M.Anti-ds-DNA positive;N.Anti-phospholipid antibody positive;O.Anti-SSA antibody positive;P.Anti-SSB Antibody positive;Q.Anti-Sm antibody positive;R.Anti-ANA antibody positive.

2.2狼瘡腦病危險因素的Meta分析結(jié)果 見表2。

Note：The factors that WBC reduced,RBC reduced,PLT reduced,C3 levels reduced,C4 levels reduced，all means that each indicator is below the lower limit of its reference value；the factors that ALT increased,AST Increased,fever,ESR increased，all means that each indicator is above the upper limit of its reference value.

2.3異質(zhì)性分析 對所納入的研究提取相關(guān)危險因素及數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：WBC減少(P=0.05，I2=45%)；PLT減少(P=0.18，I2=27%)；ALT升高(P=0.97，I2=0%)；AST升高(P=0.20，I2=31%)；盤狀紅斑(P=0.18，I2=34%)；蝶形紅斑(P=0.05，I2=46%)；發(fā)熱(P=0.19，I2=35%)；血管炎性皮損(P=0.19，I2=31%)；ESR增快(P=0.32，I2=14%)；低補體C3(P=0.06，I2=41%)；低補體C4(P=0.08，I2=39%)；抗磷脂抗體(P=0.36，I2=9%)；抗SSA抗體(P=0.23，I2=22%)；抗SSB抗體(P=0.09，I2=39%)；抗Sm抗體(P=0.04，I2=45%)；抗ANA抗體(P=0.23，I2=21%)這16項因素的分析沒有異質(zhì)性，所以采用固定效應(yīng)模型來分析；而RBC(P=0.03，I2=58%)、抗ds-DNA(P=0.001，I2=59%)這2項結(jié)果存在異質(zhì)性，所以采用隨機效應(yīng)模型來分析。

因為研究中RBC、ds-DNA因素的異質(zhì)性明顯，所以進(jìn)一步按照暴露組病程長短(SLE的病程)、樣本量大小以及種族進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明：SLE的平均病程及樣本量大小可以部分解釋RBC減少因素異質(zhì)性的來源；樣本量大小及種族可以部分解釋ds-DNA因素異質(zhì)性的來源(見表3～5，圖1～4)。

表3 按暴露組平均病程長短不同進(jìn)行亞組分析Tab.3 Subgroup analysis results according to average length of disease in exposed group

表4 按總樣本量大小不同進(jìn)行亞組分析Tab.4 Subgroup analysis according to total sample

表5 按種族不同進(jìn)行亞組分析Tab.5 Subgroup analysis by different race

圖1 按暴露組平均病程長短不同進(jìn)行亞組分析的森林圖(RBC減少)Fig.1 Forest map of subgroup analysis according to average length of disease in exposed group(RBC reduction)

圖2 按總樣本量大小不同進(jìn)行亞組分析的森林圖(RBC減少)Fig.2 Forest map of subgroup analysis according to total sample(RBC reduction)

圖3 按種族不同進(jìn)行亞組分析的森林圖(ds-DNA)Fig.3 Forest map of subgroup analysis according to different race(ds-DNA)

圖4 按總樣本量大小不同進(jìn)行亞組分析的森林圖(ds-DNA)Fig.4 Forest map of subgroup analysis according to total sample(ds-DNA)

2.4敏感性分析 采用逐個剔除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)各因素剔除后的合并OR值及95%CI與未剔除時的結(jié)果沒有發(fā)生顯著性改變。提示，本次Meta分析的結(jié)果基本可靠、穩(wěn)定。

3 討論

狼瘡腦病是SLE的一種病因不明、預(yù)后差、死亡率高的并發(fā)癥，發(fā)病機制尚不明確，可累及中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)，病情程度輕重不一，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。由于該疾病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、發(fā)病機制的復(fù)雜性，使臨床診斷變得困難，會進(jìn)一步延誤治療，影響預(yù)后。所以，探討其相關(guān)危險因素，以達(dá)到早期識別、預(yù)防、診斷、治療該疾病就顯得尤為重要。

蝶形紅斑和盤狀紅斑是SLE的特征性皮膚表現(xiàn)，蝶形紅斑的消長往往與SLE的病程相平行，是SLE病情活動的指標(biāo)之一；盤狀紅斑可能是SLE的保護(hù)性因素，臨床中發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出盤狀紅斑的SLE患者病情相對較輕，預(yù)后較好。該Meta分析結(jié)果表明，盤狀紅斑是狼瘡腦病發(fā)生的保護(hù)性因素，而蝶形紅斑在狼瘡腦病和狼瘡非腦病患者間的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，認(rèn)為蝶形紅斑并不是狼瘡腦病發(fā)生的危險因素。關(guān)于盤狀紅斑是狼瘡腦病的保護(hù)因素，Chen等[23]認(rèn)為其機制可能與盤狀紅斑密切相關(guān)的基因Fcγ受體Ⅲb NA1/NA2是狼瘡腦病的保護(hù)性基因相關(guān)。

SLE病情活動時常累及血液系統(tǒng)，出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞或血小板減少。多項研究發(fā)現(xiàn)，血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板與狼瘡腦病的發(fā)生相關(guān)，可能與狼瘡腦病常發(fā)生在SLE活動期有關(guān)[6,11,12]。在SLE活動期，WBC作為重要的機體免疫趨化因子，往往會明顯減少[15]。Scofield等[24]還認(rèn)為PLT減少與狼瘡腦病相關(guān)的機制可能與PLT家族中的染色體lq22-23和llpl3基因連鎖遺傳有關(guān)。該研究對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞及血小板減少與狼瘡腦病的發(fā)生密切相關(guān)，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。但是RBC減少與狼瘡腦病的發(fā)生沒有相關(guān)性，其原因可能與各納入研究的病程有關(guān)。血RBC會因為SLE的長期炎癥而減少，所以SLE病程長短會直接影響RBC的變化。

該研究通過Meta分析，發(fā)現(xiàn)ALT、AST升高是狼瘡腦病的危險因素，其機制可能與當(dāng)SLE患者出現(xiàn)肝損傷時，機體內(nèi)血脂水平會增加，增加的血脂會導(dǎo)致血液黏稠，加重機體組織缺氧，進(jìn)一步加重腦損傷相關(guān)。

在SLE 患者中，免疫復(fù)合物會沉積在血管壁局部，這些沉積的復(fù)合物會激活補體系統(tǒng)，然后通過增強吞噬細(xì)胞的趨化性、增加血管的通透性、中和病毒及溶解細(xì)胞作用最終導(dǎo)致血管炎發(fā)生[25]。近年來國外許多研究均發(fā)現(xiàn)血清中C3、C4及抗C1q抗體升高與神經(jīng)精神狼瘡密切相關(guān)[26]，但國內(nèi)相關(guān)報道仍較少，結(jié)論尚有爭議。本次納入12篇文獻(xiàn)分析其相關(guān)性，結(jié)果顯示低補體血癥患者發(fā)生狼瘡腦病的風(fēng)險明顯增加，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，表明補體C3、C4是狼瘡腦病的危險因素。

目前在SLE患者血清中已經(jīng)檢測出多項與狼瘡腦病相關(guān)的自身抗體，這些抗體可能與狼瘡腦病的發(fā)病機制相關(guān)，也可能僅僅是疾病的一種伴隨現(xiàn)象[27]。而且這些抗體通常會先于狼瘡腦病臨床特征出現(xiàn)[28]。本研究結(jié)果顯示，抗磷脂抗體陽性是狼瘡腦病發(fā)生的危險因素，抗SSA抗體陽性是其保護(hù)性因素，而抗ds-DNA抗體、抗SSB抗體、抗SM抗體、抗ANA抗體則與狼瘡腦病的發(fā)生無關(guān)。

抗磷脂抗體是狼瘡腦病的相關(guān)危險因素，與癲癇發(fā)作、卒中、認(rèn)知功能障礙及脊髓病變均相關(guān)[29]。其機制可能是一些特定的靶抗原如抗β2-糖蛋白I抗體、凝血酶原、強聯(lián)蛋白Ⅴ會與抗磷脂抗體相結(jié)合，進(jìn)而在血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)等多個系統(tǒng)發(fā)揮作用[30，31]，以多種途徑干擾凝血和抗凝血因子來引起血栓形成。多數(shù)研究均發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體是狼瘡腦病的重要危險因素之一[29，30]。本研究結(jié)果顯示狼瘡腦病在APL陽性的患者中更易發(fā)生，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

抗ds-DNA抗體是SLE的標(biāo)記性抗體之一，與SLE病情活動密切相關(guān)。但是這次研究對納入的16篇文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)抗ds-DNA抗體和狼瘡腦病之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。造成研究結(jié)果不一致的原因可能是：抗ds-DNA抗體的滴度與SLE病情活動密切相關(guān)，該研究并未對納入對象的抗體滴度明確要求。應(yīng)該進(jìn)一步分層分析不同抗體滴度與狼瘡腦病發(fā)生的關(guān)系。

目前關(guān)于血清抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體和狼瘡腦病之間的關(guān)系爭議較多。該研究通過增大樣本量進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果表明抗SSA抗體是狼瘡腦病的保護(hù)因素，抗SSB抗體、抗Sm抗體與狼瘡腦病的發(fā)生無明顯關(guān)系。抗ANA抗體在幾乎所有的SLE患者中均可見到，但其特異性較低。大多數(shù)研究均發(fā)現(xiàn)抗ANA抗體與狼瘡腦病無明顯關(guān)系[10，21]。該研究中納入較大樣本量進(jìn)行分析，結(jié)果也表明血清抗ANA抗體不是狼瘡腦病的危險因素。

Meta分析通過增大樣本量，可提高檢驗功效，可相對全面地對各研究結(jié)果進(jìn)行一致性分析評價。本研究嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)評價了狼瘡腦病發(fā)生的危險因素，結(jié)果表明，WBC減少、PLT減少、ALT增高、AST增高、ESR增快、低C3水平、低C4水平、抗磷脂抗體陽性與狼瘡腦病的發(fā)生密切相關(guān)。這些指標(biāo)為今后臨床上早期識別、預(yù)防及診斷該疾病提供了一定的指導(dǎo)意義，針對可控制的危險因素進(jìn)行早期干預(yù)。但本研究仍存在許多不足之處：①大多數(shù)文獻(xiàn)都是回顧性的研究，證據(jù)強度相對比較低；②本研究的部分危險因素為臨床特征表現(xiàn)，可能因研究者的主觀判斷不同而存在主觀差異；③因種族、地區(qū)、檢測方法等的差異，各指標(biāo)異常的參考標(biāo)準(zhǔn)不一，可能會影響研究結(jié)果；④未能分析每個因素與其他因素的交互作用。在今后應(yīng)該進(jìn)一步納入更多的前瞻性研究，并對血清自身抗體進(jìn)行分層分析來研究其與狼瘡腦病發(fā)生的關(guān)系。