脊髓電刺激治療下肢缺血性疼痛的臨床研究

劉 妍 董道松 趙 林 奚 奇 于 雪 趙夢(mèng)楠 王成龍 宋 濤

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，沈陽(yáng)110001）

下肢缺血性疼痛是由下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞或痙攣導(dǎo)致下肢缺血而產(chǎn)生的疼痛性疾病。嚴(yán)重肢體缺血(critical limb ischemia， CLI)產(chǎn)生的原因?yàn)橹w遠(yuǎn)端重度血流受阻[1]。下肢缺血常見(jiàn)原因?yàn)閯?dòng)脈硬化閉塞癥 (arteriosclerosis obliterans， ASO)和糖尿病足 (diabetic foot)。由于現(xiàn)代生活節(jié)奏和飲食結(jié)構(gòu)的改變，及人口老齡化的加劇，下肢缺血性疾病的發(fā)生率逐年增高，CLI的年平均發(fā)病率為0.35%，患病率為1.33%[2]。

脊髓電刺激 (spinal cord stimulation， SCS)最早在1976年被報(bào)道用于治療缺血性疾病[3]，近年來(lái)國(guó)外已經(jīng)廣泛開(kāi)展，其主要作用在于緩解疼痛和改善微循環(huán)兩個(gè)方面。國(guó)外研究已經(jīng)證實(shí)了SCS在下肢缺血性疾病病人中的有效性，但是國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)臨床研究，本試驗(yàn)通過(guò)觀察SCS在下肢缺血性疼痛病人中的臨床效果，證實(shí)SCS對(duì)下肢缺血性疾病減輕疼痛和改善微循環(huán)的作用。

方 法

1.一般資料

經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，選取我院疼痛科2015年10月至2017年5月下肢缺血性疼痛病人19例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans， ASO)或糖尿病足 (diabetic foot)，存在下肢缺血改變，標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)皮氧分壓(transcutaneous oxygen pressure， TcPO2) < 30 mmHg，或 TcPO2≥30 mmHg但存在重度疼痛，視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale， VAS)評(píng)分 ＞ 7分；②保守治療無(wú)效；③無(wú)法進(jìn)行外科手術(shù)和介入治療，或手術(shù)治療和介入治療后TcPO2仍然小于30 mmHg且疼痛緩解不明顯的病人。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法耐受SCS的病人，或TcPO2<10 mmHg的病人[4]；②無(wú)法配合隨訪的病人；③伴有基礎(chǔ)疾病預(yù)計(jì)生存期不超過(guò)1年的病人；④存在除下肢缺血性疼痛之外的其他疼痛病人。⑤術(shù)前行PHQ-9抑郁篩查量表和廣泛性焦慮自評(píng)量表，排除PHQ-9評(píng)分大于10分提示存在中度以上抑郁狀態(tài)和廣泛性焦慮自評(píng)量表評(píng)分大于10分提示存在中度以上焦慮的病人。

2.方法

符合上述標(biāo)準(zhǔn)病人19例，所有病人給予規(guī)范藥物治療（西洛他唑等）和鎮(zhèn)痛藥物（非甾體抗炎藥物和阿片類(lèi)藥物）治療，所有病人術(shù)前充分交代并簽署知情同意書(shū)。

SCS分為兩個(gè)階段，測(cè)試階段和植入階段。

（1）測(cè)試階段：硬膜外穿刺后，首先將兩根8觸點(diǎn)神經(jīng)刺激電極置入T9、T10椎體節(jié)段的硬膜外間隙，根據(jù)病人術(shù)中測(cè)試情況調(diào)整電極位置，確保術(shù)中測(cè)試電流完全覆蓋病人疼痛部位后妥善固定電極，連接延長(zhǎng)導(dǎo)線，外接體外臨時(shí)刺激器測(cè)試5～7天。測(cè)試過(guò)程觀察病人疼痛緩解和下肢血運(yùn)改善情況，決定是否可進(jìn)一步行植入式脈沖發(fā)生器(implantable pulse generator， IPG)的植入。測(cè)試通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)為：疼痛緩解50%以上且TcPO2較術(shù)前升高≥10 mmHg[5]。

（2）植入階段：將IPG置入病人腹部或臀部皮膚脂肪層下。在治療前應(yīng)謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)IPG植入的位置，以不影響病人日常生活為宜。臀部IPG置入的皮下囊袋定位時(shí)病人應(yīng)取坐位，若放置位置太低，病人坐位時(shí)可產(chǎn)生極度不舒適感，若放置位置高及腰帶處，可影響病人日常穿衣。

3.觀察指標(biāo)

記錄病人一般情況及風(fēng)險(xiǎn)因素（年齡、性別、病程、疾病史、治療史、吸煙史、合并癥及情緒狀態(tài)等）；治療前及治療后（電極置入后）1 天、1 周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的 VAS、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) (pittsburgh sleep qualityindex， PSQI)、皮膚溫差改變和不良反應(yīng)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P< 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病人一般情況

本研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病人19例，其中2例測(cè)試后不符合IPG永久植入標(biāo)準(zhǔn)而放棄植入，共17例病人完成SCS植入治療。病人一般資料見(jiàn)表1，17例病人中ASO病人7例，糖尿病足病人10例；3例病人存在雙下肢疼痛，其余均為單側(cè)肢體疼痛；其中男性12例，女性5例，平均年齡71.2±7.0歲，平均病程為9.3±4.5個(gè)月。

2.疼痛情況

觀察記錄病人治療前和電極置入后1 天、1 周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的VAS評(píng)分，術(shù)前VAS 為7.5±0.9，術(shù)后1 天、1 周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的VAS分別為2.3±1.5、1.6±1.3、1.3±0.9、1.1±0.8和1.4±0.8，與術(shù)前比較，均顯著下降（P< 0.05，見(jiàn)圖1）。

3.睡眠情況

與治療前比較，治療后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)病人的PSQI，顯著改善（P< 0.05，見(jiàn)圖2）。

4.皮膚溫差改變

利用紅外熱成像儀測(cè)試病人體表溫度，選取雙側(cè)足背部溫度進(jìn)行測(cè)量（見(jiàn)圖3中 E， F點(diǎn)），記錄E點(diǎn)與F點(diǎn)溫差，對(duì)比治療前和治療后1周的溫差變化，體表溫差由治療前1.71±0.82℃下降到治療后的0.97±0.43℃，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

5.不良反應(yīng)

其中6例病人(35.3%)術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)電流移位，調(diào)整參數(shù)后刺激可重新覆蓋疼痛區(qū)域；1例病人(5.9%)出現(xiàn)切口延遲愈合；2例(11.8%)病人術(shù)后出現(xiàn)一過(guò)性疼痛加重，未做特殊處理自行好轉(zhuǎn)。

表1 病人一般資料Table 1 The general data of patients

圖1 治療前后各時(shí)間點(diǎn)VAS 變化 (n = 17，)Fig.1 VAS scores before and after treatment (n = 17，)

圖2 治療前后PSQI 的比較 (n = 17，)Fig.2 PSQI scores before and after treatment (n = 17，)

討 論

下肢缺血性疾病的治療原則是改善下肢血運(yùn)、緩解疼痛、避免潰瘍及延緩截肢。保守治療方法包括抗凝藥物、血管擴(kuò)張藥物及鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用。血運(yùn)重建方法包括動(dòng)脈搭橋、支架植入等外科和介入手術(shù)，但是有部分病人不適合進(jìn)行血運(yùn)重建手術(shù)，而且存在難以控制的疼痛，此類(lèi)病人2年截肢率為9.3%，死亡率為23.2%[6]。腰交感神經(jīng)毀損術(shù)(lumbar sympathetic nerve lesion， LSNL)是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較多的治療下肢缺血性疾病的微創(chuàng)介入手術(shù)方法，將腰交感神經(jīng)通過(guò)物理或化學(xué)的方法毀損后，使血管持續(xù)擴(kuò)張從而改善下肢血液循環(huán)并減輕疼痛[7，8]。研究顯示，交感神經(jīng)毀損治療對(duì)動(dòng)脈病變不廣泛、側(cè)支循環(huán)基本建立的下肢動(dòng)脈缺血的病人效果較好[9]，但是對(duì)于病程較晚、病情較重者或缺血區(qū)域缺乏側(cè)支血管的病人，理論上可能因閉塞血管近心端的動(dòng)脈擴(kuò)張、閉塞血管區(qū)域缺血加重，從而療效欠滿意或使病情加重。

圖3 治療前后溫差（E點(diǎn)和F點(diǎn)）變化Fig.3 Temperature difference (E point and F point) before and after treatment

SCS作為一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在慢性疼痛中的作用已經(jīng)被廣泛認(rèn)可[10]，同時(shí)也作為一種安全有效的缺血性疾病替代治療方法得到越來(lái)越多的重視。SCS能夠恢復(fù)局部血流，改善病人的生活質(zhì)量，減輕病人疼痛，阻止?jié)兊倪M(jìn)展，從而延緩截肢。

SCS在慢性頑固性疼痛中的應(yīng)用是Shealy等首次報(bào)道的[11]，其公認(rèn)的機(jī)制之一是“閘門(mén)理論”，但也有許多研究證實(shí)SCS不僅能調(diào)控與疼痛相關(guān)的信號(hào)通路及神經(jīng)遞質(zhì)平衡，還可影響炎癥以及疼痛相關(guān)神經(jīng)肽的產(chǎn)生，從而抑制或減輕疼痛[12]。

目前對(duì)SCS治療缺血性疼痛確切的作用機(jī)制仍不十分清楚，主要作用是鎮(zhèn)痛和擴(kuò)張血管雙重機(jī)制，目前研究推測(cè)的可能機(jī)制如下：①SCS可通過(guò)興奮傳遞觸覺(jué)的粗纖維（Aβ纖維）來(lái)抑制傳遞痛覺(jué)的細(xì)纖維（Aδ纖維和C纖維），達(dá)到抑制疼痛傳遞的目的，同時(shí)釋放內(nèi)源性阿片肽來(lái)緩解疼痛[13]。②抑制中樞交感神經(jīng)活性，從而抑制交感性血管收縮。SCS激活中間神經(jīng)元降低交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元活性來(lái)減少兒茶酚胺的釋放，從而減少交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的α1腎上腺能受體作用而導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張[14，15]。③SCS刺激可使細(xì)胞信號(hào)分子通路激活，如ERK(extracellular signal regulated kinase)和AKT (protein kinase B)，敏化TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1)及其他關(guān)鍵通道，導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋放血管舒張因子，如降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide， CGRP)，有強(qiáng)烈的微血管擴(kuò)張作用。CGRP的釋放引起內(nèi)皮一氧化氮(nitric oxide， NO)釋放，并刺激血管平滑肌細(xì)胞松弛。這些作用最終減少血管阻力和增加局部血流，并促進(jìn)內(nèi)皮保護(hù)和新的血管生成（見(jiàn)圖4 ）[5]。

大量國(guó)外研究已經(jīng)證實(shí)了SCS對(duì)下肢缺血性疾病在疼痛緩解和改善血運(yùn)方面的有效性[16，17]。本試驗(yàn)共納入19例病人，17例病人測(cè)試后疼痛緩解大于50%，行IPG永久植入。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪觀察，疼痛緩解情況和睡眠改善情況依然良好，沒(méi)有截肢的病人。考慮與我們納入標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定、術(shù)中電極放置的位置、測(cè)試過(guò)程中除病人的體驗(yàn)外，選擇經(jīng)皮氧分壓上升大于10 mmHg作為植入IPG的標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。而術(shù)中電極的固定，手術(shù)切口位置的選擇是降低術(shù)后并發(fā)癥及提高病人生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

國(guó)外的臨床研究建議，術(shù)中SCS電極放置位置一般選擇T10-12[16，18]，Amann等將SCS電極置于T8-L1椎體水平[19]。臨床中我們發(fā)現(xiàn)，由于脊柱在前屈和后伸的過(guò)程中最可能發(fā)生電極向下移位，為保證電極即使向下移位，原有疼痛區(qū)域仍有電流覆蓋，本試驗(yàn)病人術(shù)中電極放置起始位置為T(mén)9-T10，根據(jù)電流覆蓋情況調(diào)整電極位置，直至下位觸點(diǎn)可完全覆蓋原有疼痛區(qū)域后固定電極?？紤]到血管性疾病的特點(diǎn)，為防止疾病進(jìn)展而疼痛面積擴(kuò)大，本試驗(yàn)中，無(wú)論病人疼痛部位為雙側(cè)還是單側(cè)，均植入兩根電極，目的是刺激能完全夠覆蓋雙下肢，防止單電極植入疼痛進(jìn)展后刺激覆蓋不全面。

為防止由于病人體位變動(dòng)產(chǎn)生的電極移位，應(yīng)將電極牢固固定于椎體筋膜上，同時(shí)設(shè)計(jì)皮下的電極減張力環(huán)也是十分必要的，減張力環(huán)可減少病人體位變動(dòng)時(shí)對(duì)硬膜外腔中電極的牽拉（見(jiàn)圖5）。

為評(píng)估預(yù)后，應(yīng)觀察測(cè)試過(guò)程中疼痛緩解情況和經(jīng)皮氧分壓的改善情況[9]。測(cè)試后，疼痛較前緩解50%以上，止痛藥用量減少，是行IPG植入的參考標(biāo)準(zhǔn)之一。TcPO2是通過(guò)在皮膚表面記錄氧分壓的數(shù)值來(lái)提供關(guān)于血管微循環(huán)氧供給和傳遞的情況，可以直接反應(yīng)組織細(xì)胞的氧含量及早期判斷組織灌注不良的存在，此技術(shù)應(yīng)用于下肢血管疾病的診斷[20]。由于存在血管硬化，踝肱指數(shù)(ankle brachial index， ABI)可能存在假陰性[21]，因此在評(píng)估組織灌注和足潰瘍愈合方面，TcPO2比ABI更有價(jià)值。我們的研究表明，治療前病人TcPO2為10～30 mmHg，測(cè)試后TcPO2上升＞ 10 mmHg的病人預(yù)后較好，是行IPG永久植入的標(biāo)準(zhǔn)。

圖4 SCS增加組織灌注機(jī)制（圖片來(lái)源于Naoum JJ等）[5]Fig.4 Mechanism of SCS increasing tissue perfusion (pictures from Naoum JJ， etc.) [5]

圖5 箭頭示電極減張力環(huán)Fig.5 Arrow shows electrode tension-reducing ring

為了進(jìn)一步提高病人的生活質(zhì)量，IPG的放置位置應(yīng)以不影響病人日常生活為宜，可放置于腹部脂肪較厚部位，但目前更多選擇放置于臀部，具體定位方式上文已經(jīng)闡述。

臨床報(bào)道，SCS的主要并發(fā)癥主要為電極移位、電極連接不良、電極損壞、局部疼痛、切口血腫和感染，其中以設(shè)備相關(guān)并發(fā)癥為主，發(fā)生率達(dá)11%～36%，感染的發(fā)生率為3%～6.3%[9]。本試驗(yàn)中，主要并發(fā)癥為電極移位，可能原因?yàn)橛材ね馇幌哆^(guò)大，植入初期電極在硬膜外腔存在輕微移位，為避免術(shù)后電極移位，所有病人植入兩根電極，并臥床48 h。2例病人術(shù)后出現(xiàn)一過(guò)性疼痛加重，均為下肢存在破潰的病人，可能原因?yàn)橄轮\(yùn)改善后一過(guò)性炎癥反應(yīng)加重。

本研究存在一定局限性：①樣本量較小的非對(duì)照試驗(yàn)，由于SCS目前在國(guó)內(nèi)費(fèi)用較昂貴，且IPG等設(shè)備尚未納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，盡管在臨床中觀察到理想的治療效果，但由于經(jīng)濟(jì)原因尚未被病人廣范接受；②由于采用電話的方式進(jìn)行隨訪，未記錄全部病人6個(gè)月內(nèi)的經(jīng)皮氧分壓和皮膚破潰病人的潰瘍愈合情況；③觀察時(shí)間為6個(gè)月，由于下肢缺血性疾病病人生存期相對(duì)較長(zhǎng)，期待進(jìn)一步高質(zhì)量大樣本的對(duì)照研究盡快開(kāi)展。

SCS可改善下肢缺血性疾病病人的疼痛，提高病人的睡眠和生活質(zhì)量；改善下肢微循環(huán)，避免或延遲截肢；不良反應(yīng)少，可安全有效的應(yīng)用于臨床。