microRNA在狼瘡性腎炎發(fā)病機制中的研究進展

梁釗　林栩

[專家介紹]林栩，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，臨床腎臟病學(xué)專家?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院為黨委書記。主要從事腎小球疾病基礎(chǔ)與臨床相關(guān)研究，現(xiàn)為廣西醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會副主任委員、廣西血液凈化質(zhì)控中心副主任。共發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇（SCI收錄4篇）。主持國家自然科學(xué)基金1項、廣西自然科學(xué)基金4項。2014年獲廣西科學(xué)技術(shù)進步獎三等獎1項，2014年和2016年分別獲得廣西衛(wèi)生廳適宜技術(shù)推廣獎二等獎和三等獎各1項。主編《腎病臨床診治技巧》《現(xiàn)代實用臨床腎病學(xué)》《腎臟疾病臨床診治及血液凈化技術(shù)》等專著，參與《內(nèi)科學(xué)》（全國普通高等教育臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)“5+3”教材）編著。

【摘要】 microRNA（miRNA）是一種非編碼RNA，通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控參與狼瘡性腎炎（LN）的發(fā)生發(fā)展。miRNA在LN患者腎組織和免疫細胞中均有不同程度的表達，且miRNA的異常分布和表達與疾病的活動性相關(guān)。免疫細胞中的miRNA對免疫應(yīng)答的調(diào)控是目前研究的熱點，miRNA在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用的主要機制是通過負調(diào)控下游靶基因影響疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。因此，miRNA有望成為診斷LN的生物標志物，并為LN的診治提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 miRNA;狼瘡性腎炎;發(fā)病機制

中圖分類號：R593.24+2 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.01.001

【Abstract】 MicroRNA（miRNA） is a noncoding RNA that participates in the development of lupus nephritis（LN） through posttranscriptional regulation.In LN patients，miRNAs are expressed in different degrees in renal tissues and immune cells.The abnormal distribution and expression of miRNAs are associated with disease activity.The regulation of immune responses by miRNAs in immune cells is a heated topic.The main mechanism of miRNAs functioning in the immune system is to influence the occurrence，development and prognosis of diseases by negatively regulating downstream targets.Therefore，miRNA is expected to become a biomarker for the diagnosis of LN and provide new ideas for the diagnosis and treatment of LN.

【Key words】 microRNA;lupus nephritis;pathogenesis

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）合并腎臟不同病理類型的免疫性損害，其發(fā)病機制是抗雙鏈DNA的免疫復(fù)合物在腎臟實質(zhì)內(nèi)沉積，導(dǎo)致補體活化、免疫細胞浸潤、常駐腎細胞活化增殖增加而引發(fā)的腎臟損傷[1]。LN的臨床表現(xiàn)多為腎炎樣或腎病綜合征樣表現(xiàn)，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功能不全、發(fā)熱、皮疹等癥狀。作為SLE的一種嚴重并發(fā)癥，LN患者的病死率是普通人群的6倍[2]。近年來，表觀遺傳學(xué)是LN研究的新興領(lǐng)域。表觀遺傳調(diào)控的方式主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA（noncoding RNA）等。作為非編碼RNA的一類，microRNA（miRNA）能夠識別靶mRNA的3UTR及5UTR區(qū)堿基，并與之互補配對而調(diào)控蛋白質(zhì)合成參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控進程[3～4]。體內(nèi)外的研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factorβ1，TGFβ1）可抑制miR1825p的表達，增加了Foxol信號通路的表達并顯著減慢LN的進展[5]。Tangtanatakul等[6]對LN患者的尿外泌體進行檢測，發(fā)現(xiàn)let7a和miR21在LN疾病活動中其表達顯著下調(diào)。這些研究表明，miRNA有望為LN的診斷和治療提供新的策略。本文就近幾年miRNA在LN發(fā)病中的調(diào)節(jié)機制進行綜述。

1 miRNA在腎組織中的表達

在病理狀態(tài)下，免疫復(fù)合物沉積于腎組織，從而引發(fā)特征性的反應(yīng)如炎性細胞募集、細胞因子產(chǎn)生和補體消耗等，促進趨化因子介導(dǎo)的炎癥進一步誘導(dǎo)成纖維細胞的活化和增殖，引起不同程度的腎損傷[7]。Krasoudaki等[8]對LN患者腎組織活檢標本miRNA表達譜進行分析，發(fā)現(xiàn)顯著上調(diào)的miRNA中miR422a的表達量最高。此外他們還發(fā)現(xiàn)miR422a/KLK4通路在人類和小鼠LN中均表達失調(diào)，而KLK4在人和小鼠的腎小管上皮細胞（tubular epithelial cells，TEC）和系膜上皮細胞中的表達均降低，這說明miRNA在腎組織內(nèi)的表達異常有可能影響LN的發(fā)生發(fā)展。

1.1 腎小管上皮細胞

TEC損傷廣泛發(fā)生于各種急慢性腎臟損傷的過程，并可導(dǎo)致腎纖維化，最終發(fā)展為終末期腎病，腎缺血缺氧是導(dǎo)致這一過程的關(guān)鍵原因。Wu等[9]研究顯示，慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）可以使野生型小鼠腎組織發(fā)生明顯的結(jié)構(gòu)損傷，并使NLRP3炎性小體在野生型鼠腎小管上皮細胞中高度表達，但CIH幾乎不引起NLRP3敲除小鼠的腎臟發(fā)生這些損傷。此外，CIH可以使miR155表達增強并抑制FOXO3a的表達，使得腎小管細胞NLRP3炎性小體活化而增強NLRP3通路。而抑制miR155使其表達下調(diào)可以恢復(fù)細胞中FOXO3a的表達并抑制NLRP3的活性。Liu等[10]通過體內(nèi)外研究表明，缺氧可使 miR493表達顯著上調(diào)，并抑制細胞周期調(diào)節(jié)因子（stathmin，STMN）1的表達，這使得TEC細胞周期停滯在G2/M期，同時結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等致纖維化因子的表達明顯增加。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，敲低miR493基因逆轉(zhuǎn)了這一過程，證明了缺氧可通過調(diào)節(jié)miR493的表達，在TEC損傷的過程中起著重要的調(diào)控作用。

1.2 腎小球系膜細胞

腎小球系膜細胞（glomerular mesangial cell，GMC）是免疫炎癥損傷的靶細胞。Yao等[11]研究證實，在LN患者腎組織中hsamiR3715p的表達相對于正常人腎組織明顯下調(diào)，通過體外進一步實驗證實了過表達hsamiR3715p能夠顯著抑制系膜細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡。因此，hsamiR3715p可能是LN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子。已有實驗證實，C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白6（CTRP6）可通過ERK信號通路抑制TGFβ1誘導(dǎo)的腎成纖維細胞中的細胞外基質(zhì)（ECM）表達，阻斷CXCL13可以改善MRL/Ipr小鼠的腎功能，減輕腎臟病理損傷[12～13]。Kong等[14]的研究顯示，MRL/Ipr小鼠腎臟中CXCL13的表達水平明顯高于正常小鼠，且CXCL13主要表達于腎小球系膜區(qū)。體外實驗表明了CXCL13可以增加人腎系膜細胞（human renal mesangial cells，HRMCs）的增殖，miR155是CXCL13的重要調(diào)節(jié)因子。此外，過表達的miR155可下調(diào)CXCL13/CXCR5 ERK信號通路顯著抑制TGFβ1的產(chǎn)生。因此，miR155可能通過調(diào)控CXCL13而影響腎小球系膜細胞的增殖和TGFβ1的產(chǎn)生，參與LN的發(fā)生與發(fā)展。

1.3 腎小球足細胞

有研究表明，miRNA參與了調(diào)控SLE線粒體凋亡的過程，而在LN患者和狼瘡傾向小鼠足細胞中，激活NLRP3炎性小體可以誘導(dǎo)足細胞的損傷并導(dǎo)致LN患者和狼瘡傾向小鼠出現(xiàn)嚴重的蛋白尿。體外實驗證實是狼瘡小鼠中受損的線粒體產(chǎn)生ROS，進而激活足細胞NLRP3炎性小體[15～16]。Ichii等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miR26a主要表達于正常對照組小鼠的腎小球中，而在LN模型小鼠的腎小球中表達顯著下調(diào)。與此相似的是，miR26a在LN患者腎小球中的表達明顯低于健康對照組。之后，他們使用脂多糖（LPS）誘導(dǎo)小鼠足細胞損傷，發(fā)現(xiàn)損傷的小鼠足細胞中miR26a的表達顯著下降并導(dǎo)致編碼足細胞蛋白的基因表達減少，說明miR26a的低表達與足細胞損傷密切相關(guān)。Yang等[18]在研究足細胞損傷的分子機制中發(fā)現(xiàn)，miR135a可以靶向TRPCI誘導(dǎo)足細胞損傷促進足細胞凋亡，而過表達TRPCI可以保護足細胞免受miR135a的損傷，說明miR135a/TRPCI信號通路參與足細胞損傷的過程。

2 miRNA在外周血單個核細胞中的表達

有研究顯示SLE患者外周血單個核細胞（PBMC）中miR155表達降低，而miR155在SLE侵犯腎臟、循環(huán)系統(tǒng)時具有較好的敏感度。Huang等[19]研究顯示，在急性冠脈綜合征中，LPS刺激巨噬細胞可使miR155表達增加，從而促進PBMC中促炎細胞因子的表達，而抑制miR155則可以有效抑制炎癥反應(yīng)。Lashine等[20]研究證實，在兒童SLE患者PBMC中miR155的表達顯著下調(diào)，并通過抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）下調(diào)PP2Ac mRNA，減輕其對IL2釋放的抑制作用。Khoshmirsafa等[21]研究發(fā)現(xiàn)，miR155在LN活性患者的PBMC中顯著高于LN缺失和LN非活性患者，經(jīng)過線性回歸分析和Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)miR155與血清C3、C4水平呈負相關(guān)，因此可將miR155視為顯著的LN預(yù)測因子。

3 miRNA在外泌體中的表達

外泌體（exosome）為雙層脂質(zhì)膜囊泡，直徑小于100 nm，囊泡內(nèi)含有miRNA，可通過在細胞間轉(zhuǎn)運生物活性物質(zhì)而介導(dǎo)疾病的發(fā)生發(fā)展。Xie等[22]在SD大鼠的慢性腎?。≒NX）和缺血性腎性高血壓（2K1C）模型中，比較了血漿和血漿來源的外泌體中miRNA表達水平的變化，發(fā)現(xiàn)兩者的miRNA表達水平非常不一致，表明血漿和血漿外泌體中的miRNA在這兩種疾病模型中受到不同的調(diào)節(jié)，說明這兩種疾病模型中血漿與外泌體miRNA的表達水平均與疾病發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，血漿外泌體miRNA的異常表達與ECM受體相互作用和黏蛋白O聚糖合成途徑有關(guān)，而這兩種途徑分別與組織纖維化和腎損傷有關(guān)。Lü等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠急、慢性腎損傷模型中，miR19b3p在TEC外泌體中富集，而TEC外泌體中的miR19b3p可以被巨噬細胞內(nèi)化并通過靶向SOCS1激活NFκB通路，導(dǎo)致M1巨噬細胞活化。進一步的實驗發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)的外泌體/miR19b3p/SOCS1軸可以介導(dǎo)TEC和巨噬細胞之間的細胞通訊，促進腎小管間質(zhì)炎癥從而啟動腎臟炎癥反應(yīng)，而抑制miR19b3p則可以逆轉(zhuǎn)這一過程。如前所述，血液和腎組織內(nèi)的外泌體中的miRNA參與腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的過程。

4 miRNA在天然免疫細胞中的表達

天然免疫是機體最重要的免疫防御反應(yīng)，可以對侵入機體的病原體迅速應(yīng)答并產(chǎn)生免疫反應(yīng)，主要由巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、中性粒細胞等組成，而miRNA在調(diào)節(jié)天然免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有研究顯示，在巨噬細胞、中性粒細胞中過表達的miR223可以限制炎性疾病中巨噬細胞和中性粒細胞的活化[24]。免疫細胞中的miRNA參與調(diào)控免疫反應(yīng)的過程復(fù)雜，相互關(guān)系有待進一步深入研究。

4.1 巨噬細胞

巨噬細胞具有高度的可塑性，miRNAs在調(diào)節(jié)巨噬細胞分化中發(fā)揮重要作用。Banerjee等[25]研究發(fā)現(xiàn)，let7c可以抑制巨噬細胞向MI表型的極化并增強M2極化參與巨噬細胞可塑性的調(diào)節(jié)過程，從而發(fā)揮調(diào)控巨噬細胞的殺菌和吞噬活性的作用。巨噬細胞移動抑制因子（MIF）是一種促炎細胞因子，Zheng等[26]研究表明，在LN患者腎組織中miR152的表達顯著降低，MIF在LN患者腎組織中表達顯著升高。進一步的體外實驗表明MIF的3UTR是miR152的靶點，過表達miR152可以下調(diào)人腎近端小管細胞系中MIF的表達。上述研究顯示miR152可以通過靶向MIF減輕LN患者的腎損傷，說明miR152和LN發(fā)生發(fā)展存在一定的關(guān)聯(lián)性，但具體的機制仍有待深入研究。

4.2 樹突狀細胞

DC是一種特殊的前哨細胞，可以通過抗原呈遞作用激活T淋巴細胞進而活化B細胞誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，而DC異常的抗原表達可能促進SLE等自身免疫性疾病中T細胞和B細胞耐受性的破壞[27～28]。Gu等[29]的研究表明，miR214水平與DC的成熟和炎癥細胞因子分泌有關(guān)，miR214水平降低可誘導(dǎo)DC耐受。該研究指出，miR214可能通過產(chǎn)生Treg細胞影響DC從而抑制免疫反應(yīng)，而βcatenin是miR214介導(dǎo)DC耐受進程中的關(guān)鍵調(diào)控因子。Park等[30]研究表明，miR146a/b可以調(diào)控單核細胞向未成熟樹突狀細胞（imDC）和成熟樹突狀細胞（mDC）分化的過程，同時也可以影響IL12 p70、IL6和TNFα等促炎細胞因子的產(chǎn)生。

5 miRNA在特異性免疫細胞中的表達

5.1 T細胞

Stagakis等[31]對34例SLE患者和20例健康人外周血中365個miRNA表達譜進行分析，發(fā)現(xiàn)miR21是與SLE疾病活性相關(guān)性最高的miRNA，過表達miR21可誘導(dǎo)正常的T細胞獲得活化的“狼瘡樣”表型，并可以使T細胞驅(qū)動B細胞過度分化。此外，該研究中有2例活動期SLE患者在病情緩解后，miR21的mRNA水平下降，PDCD4蛋白水平顯著升高。進一步的體外試驗證明了miR21可以負調(diào)控PDCD4，說明miR21可以靶向調(diào)控蛋白翻譯抑制劑PDCD4而影響T細胞產(chǎn)生IL10的能力。有研究表明，在MRL/Ipr小鼠體內(nèi)IFNγ能夠增強免疫復(fù)合物沉積，而IFNγ表達的CD4+ T細胞有助于腎炎的進展[32]。Li等[33]發(fā)現(xiàn)，在miR146a轉(zhuǎn)基因小鼠模型中CD4+和CD8+雙陽性胸腺的細胞增多，而活化的CD4+和CD8+T細胞表型使得增殖活性增強并抑制凋亡。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)miR146a可通過靶向多個基因調(diào)控T細胞發(fā)育過程中的陽性選擇，進而參與調(diào)節(jié)胸腺T細胞的發(fā)育過程和周圍T細胞的穩(wěn)態(tài)。

T細胞里一個重要的亞群是調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory cells，Tregs），與LN的發(fā)病也密切相關(guān)。Deng等[34]研究發(fā)現(xiàn)，將CD8+ CD103+ iTregs輸入MRL/lpr狼瘡小鼠體內(nèi)，可顯著降低自身抗體滴度和蛋白尿，減少腎臟炎癥因子的浸潤，并通過促進血管生成而減輕 LN小鼠腎小球內(nèi)皮細胞損傷。Sun等[35]研究表明，SLE患者Treg細胞中miR326的表達顯著上調(diào)，且miR326的表達水平與抗c1q抗體和CRP呈正相關(guān)，與Ets1呈負相關(guān)，提示miR326可能通過抑制Tregs中Ets1的表達來調(diào)控 SLE的發(fā)病機制。

5.2 B細胞

異?；罨腂細胞可通過呈遞抗原、產(chǎn)生自身抗體和釋放細胞因子等過程參與SLE的發(fā)生發(fā)展。Zhang等[36]通過對SLE患者中42個與B細胞相關(guān)的miRNA表達進行檢測，發(fā)現(xiàn)有14個miRNA的表達顯著降低。Xia等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在MRL/Ipr小鼠模型中，過表達miR326可導(dǎo)致B細胞過度活躍和加重狼瘡小鼠的腎損傷。該實驗證實了B細胞分化負調(diào)控因子Ets1是miR326的靶點，說明miR326通過抑制SLE中Ets1的表達，影響B(tài)細胞的分化而參與SLE的發(fā)病過程。Jin等[38]研究顯示，在SLE患者中，miR326可以調(diào)控CD19+ B細胞中的Ets1表達，影響B(tài)細胞的分化參與SLE的發(fā)病機制，然而該實驗并沒有對miR326調(diào)控B細胞參與LN患者發(fā)病的機制進行更進一步的研究。

6 小結(jié)與展望

miRNA在腎組織和免疫細胞中均有不同程度的表達，在LN的發(fā)病中有特異性表達。近年來的研究顯示miRNA可以通過影響免疫細胞分化能力、細胞因子合成釋放等過程參與LN的發(fā)生發(fā)展，但LN的發(fā)病機制復(fù)雜，往往是多因素、多機制參與，因此miRNA抑制靶基因而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)及其復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制在LN發(fā)生發(fā)展中的機制仍待進一步的研究?？傊?，深入研究在LN中具有表達特異性的miRNA，建立LN可靠的生物標志物，進一步研究miRNA調(diào)控LN的發(fā)生發(fā)展過程中的機制，可以為LN的診治開拓新的思路與空間。

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（收稿日期：2019-09-09 修回日期：2019-10-08）

（編輯：潘明志）