子宮平滑肌腫瘤的病理學研究進展

謝 淦，張 帆，陳 吉，陳亞紅，劉海艷

子宮平滑肌腫瘤好發(fā)于育齡期女性[1]，根據(jù)惡性程度可大致分為良性、惡性潛能未定及惡性三種類型。絕大多數(shù)子宮平滑肌腫瘤為良性，但腫瘤的病因及發(fā)病機制尚不清楚，激素對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可能具有重要意義[2-3]。

1 病因、流行病學及發(fā)病機制

子宮平滑肌腫瘤的病因多樣，激素被認為可能在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[4]。對其發(fā)病機制進行分析發(fā)現(xiàn)[2-3,5]，子宮平滑肌腫瘤患者病變組織中的雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progestin receptor, PR)及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達水平均明顯升高，提示ER、PR及VEGF在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中可能起一定作用，性激素也可能通過調(diào)節(jié)生長因子介導局部微環(huán)境發(fā)生變化，從而誘導子宮平滑肌的形成。另有研究[6]認為，炎癥細胞可能在組織重塑、平滑肌生長中起一定作用。不同的研究中得出結果有明顯差異，因此平滑肌腫瘤的發(fā)病機制仍有待于進一步分析。

2 臨床表現(xiàn)

根據(jù)腫瘤的大小、數(shù)量、部位及其分類不同，患者有不同的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)腫瘤位于肌壁間并且較小，多無明顯癥狀，患者多在體檢時發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者肌瘤位于內(nèi)膜下，其臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血，月經(jīng)多、經(jīng)期長。如腫瘤較大或者位于漿膜下，可壓迫臨近臟器，引起相應癥狀。育齡期患者可出現(xiàn)不孕或流產(chǎn)等癥狀、妊娠期患者可出現(xiàn)腫瘤生長快、紅色變性等表現(xiàn)。

3 形態(tài)學診斷要點

3.1 組織學圖像子宮平滑肌腫瘤大多為梭形細胞呈束狀排列，細胞質(zhì)豐富，細胞核兩端圓鈍，核分裂象少見且核的異型無或輕度，診斷子宮經(jīng)典型平滑肌瘤并不困難。但在少數(shù)子宮平滑肌腫瘤中有特殊組織學改變，如具有上皮樣分化及黏液樣分化的平滑肌腫瘤，在診斷平滑肌腫瘤時有更加嚴格的診斷標準[7]。

3.2 核分裂象在子宮平滑肌腫瘤中，核分裂象是鑒別腫瘤良、惡性的重要指標之一，因此核分裂象的計數(shù)顯得尤為重要。但在濃染、退化或固縮的核常干擾核分裂象的計數(shù)，臨床核分裂象計數(shù)較為困難且重復性不高。因此，有學者[8]提出用PHH3或Ki-67等免疫標記幫助識別及核分裂象計數(shù)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PHH3幫助計數(shù)核分裂象更可靠。但運用免疫組化等方式輔助或替代傳統(tǒng)的核分裂象計數(shù)方法，仍有待于進一步分析。

3.3 核異型性無異型的平滑肌腫瘤細胞胞核多為長橢圓形，兩端較鈍，核呈空泡狀，染色質(zhì)細膩，核膜較平滑，且細胞及細胞核大小較一致，分布均勻，如出現(xiàn)少量散在核稍增大、核膜不規(guī)則，則歸為輕度異型，該異型在診斷中并無意義[7,9]。如在低倍鏡下即可見細胞核增大且大小不一，核不規(guī)則，染色質(zhì)粗糙，核仁增大，則為中～重度異型[7,9]。

3.4 壞死平滑肌腫瘤中壞死并不少見，但只有腫瘤性壞死在診斷中才具有臨床意義。平滑肌腫瘤中的壞死主要分為兩類[7]：(1)腫瘤性壞死，又稱凝固性壞死，其特點是壞死面積大，壞死組織與存活組織界限清楚，壞死細胞多為異型細胞，可見壞死細胞殘影和核碎裂特點，壞死組織炎癥細胞少，且在血管周可見存活的腫瘤細胞圍繞血管分布；(2)玻璃樣壞死，具有明顯的分區(qū)現(xiàn)象，壞死區(qū)與存活區(qū)之間常有明顯的嗜酸性膠原帶，周圍炎細胞浸潤及肉芽組織形成。這種結構的出現(xiàn)可能與梗死的演變過程有關，鏡下可見壞死細胞多無殘影，少見完整血管。值得注意的是，平滑肌腫瘤出現(xiàn)急性梗死時，鏡下區(qū)分壞死類型則較為困難。目前，對于腫瘤性壞死的鑒別標準仍過于主觀，常常成為實際工作中的難點[10-11]。

4 平滑肌腫瘤的主要類型

4.1 經(jīng)典型經(jīng)典型平滑肌瘤是平滑肌腫瘤中最常見的，腫瘤多分布于子宮肌壁間，可為單個或多個，邊界清楚，切面呈灰白色、實性、編織狀，鏡下腫瘤由形態(tài)較一致的梭形細胞構成，細胞排列呈束狀、漩渦狀，細胞核均一，呈長橢圓形，核長軸兩端圓鈍，核膜光滑，染色質(zhì)細膩，呈空泡狀。診斷經(jīng)典型平滑肌瘤除需具備上述形態(tài)學特點外，還需滿足3個條件[7]：(1)無腫瘤性壞死；(2)無或輕度核異型；(3)核分裂象少于5個/10 HPF。

4.2 富于細胞型平滑肌腫瘤中富于細胞型臨床較少見，腫瘤細胞與經(jīng)典型平滑肌瘤細胞相似，細胞均勻一致，呈梭形，核染色較經(jīng)典型平滑肌瘤細胞深，胞質(zhì)較少，腫瘤邊界不規(guī)則，界不清，與正常肌層有連續(xù)，其特征性改變?yōu)榧毎芏取帮@著”增高[12]，但對“顯著”增高的細胞密度并未給予明確定義。雖然富于細胞型與經(jīng)典型相似，但腫瘤的大小、伴腺肌癥及擴大切除的手術方式對患者的影響均與經(jīng)典型有差異[13]，且染色體1p缺失，富于細胞型平滑肌瘤的表型更接近平滑肌肉瘤的表型[14-15]。

4.3 核分裂活躍的平滑肌瘤核分裂象在平滑肌腫瘤的診斷中具有重要意義[7]。學者們最初研究發(fā)現(xiàn)[16]，在核分裂活躍的平滑肌腫瘤患者中，核分裂象>20個/10 HPF提示患者預后不良。核分裂象5～19個/10 HPF的患者，則難以判斷腫瘤的惡性程度。近年研究發(fā)現(xiàn)核分裂象并不是鑒別的唯一指標，診斷平滑肌腫瘤仍需綜合分析。有研究報道[17]，即使平滑肌腫瘤的核分裂象為5～19個/10 HPF，若無腫瘤性壞死、核異型、上皮樣分化或黏液分化等其他惡性指標，患者復發(fā)率較低、預后較好。目前學者們認為[17]，在經(jīng)典型平滑肌瘤鏡下腫瘤中核分裂象為5～20個/10 HPF，稱為核分裂活躍的平滑肌瘤。值得注意的是，該類型腫瘤的核分裂象并非一直不變，其可隨著激素水平的變化而變化。也有研究發(fā)現(xiàn)[18]，分泌期切除的腫瘤具有更高的核分裂象，如患者進行激素治療，與未接受激素治療的患者相比，其具有更高的核分裂象[19]。這也進一步證明，核分裂象并不是唯一指標，過于重視核分裂象可能會將病理醫(yī)師帶入診斷誤區(qū)。

4.4 伴奇異核的平滑肌瘤其又稱為非典型平滑肌瘤，最初伴奇異核的平滑肌瘤被描述為具有核不典型性的平滑肌瘤。其多發(fā)于育齡期女性，絕經(jīng)后少見[20]。腫瘤細胞中出現(xiàn)明顯的細胞異型或出現(xiàn)瘤巨細胞。Ly等[21]發(fā)現(xiàn)在無核異型、腫瘤性壞死及核分裂象，伴奇異核的平滑肌瘤有良好的預后，伴奇異核的平滑肌瘤屬于良性腫瘤[22-23]；如患者有生育需要，進行子宮肌瘤摘除術是可行的，但該手術常無法完整切除腫瘤，因此子宮切除術仍然是伴奇異核的平滑肌瘤較優(yōu)先考慮的手術方式。近年有學者[22]研究認為，富馬酸水合酶基因突變可能是伴奇異核的平滑肌瘤發(fā)病機制之一，而對其產(chǎn)物進行免疫組化標記也可幫助鑒別平滑肌瘤及平滑肌肉瘤。此外，有學者對其進行分子學分析[20]，發(fā)現(xiàn)其基因譜系更接近平滑肌瘤。

4.5 上皮樣平滑肌瘤其為具有上皮形態(tài)的平滑肌瘤，多數(shù)學者[24-25]根據(jù)上皮的形態(tài)可將其分為：平滑肌母細胞型、透明細胞型、叢狀型，但在臨床中上述三種類型通?；旌铣霈F(xiàn)。值得注意的是，上皮樣平滑肌瘤三個亞型的惡性潛能并不完全相同。有研究發(fā)現(xiàn)[25]，平滑肌母細胞型具有更高的惡性潛能，而叢狀型均為良性[24]。Hodge等[24]對其進行細胞遺傳學及分子分析發(fā)現(xiàn)，叢狀型與平滑肌母細胞型具有明顯差異，他們認為不應該將其歸為上皮樣平滑肌瘤的亞型中。

4.6 不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤目前，判斷不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤良、惡性較為困難。Bell等[7]將不伴上皮樣或黏液樣分化的平滑肌腫瘤進行分析，將滿足腫瘤性壞死、彌漫性中～重度異型、核分裂象5～10個/10 HPF的三項指標中任一項，歸為不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤。Kurman等[11]將診斷不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤的三大指標進行分析，發(fā)現(xiàn)僅有腫瘤性壞死表現(xiàn)不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤患者的復發(fā)率高于其他指標，這也證實腫瘤性壞死在診斷中的重要性。WHO(2014)平滑肌腫瘤分類仍未有統(tǒng)一的診斷標準[11]，導致不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤診斷標準的多樣性。最近一項研究[26]發(fā)現(xiàn)，腫瘤性壞死在診斷不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤時并非最可靠指標。Gupta等[26]認為在三大指標中呈彌漫或多灶性中～重度異型可能更重要；但僅有彌漫或多灶性中～重度異型不足以預測患者不良預后。此外，肌層侵犯、非典型核分裂象、上皮樣或黏液樣分化及血管侵犯提示患者預后不良[26-27]；p53、p16及Ki-67標記可能有助于診斷[27]。Parra-Herran等[28]認為黏液成分的出現(xiàn)應加以重視，當黏液成分大于50%時，滿足以下指標中的任一項可診斷為黏液樣不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤：(1)肌層侵犯；(2)腫瘤性壞死；(3)中～重度異型；(4)核分裂象數(shù)目>2個/10 HPF。學者們發(fā)現(xiàn)不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤復發(fā)率約為10.5%[29-30]，患者雖然有惡性復發(fā)的可能性，但仍應行保育手術。也有學者研究[26]發(fā)現(xiàn)不確定惡性潛能的平滑肌腫瘤復發(fā)率高達36%，其原因可能與學者運用的診斷標準及其診斷者的主觀性有關?？傊壳皩Σ淮_定惡性潛能的平滑肌腫瘤的診斷標準還有待完善。

4.7 平滑肌肉瘤其臨床較少見，患者年齡較大，多發(fā)于50～55歲女性[31]；與平滑肌瘤有差異，平滑肌肉瘤多為單發(fā)，腫瘤直徑較大，切面灰白、灰黃色，實性，呈魚肉狀，部分區(qū)域可見出血及壞死。WHO(2014)平滑肌腫瘤分類[11]將平滑肌肉瘤分為三型：經(jīng)典型、上皮樣亞型、黏液樣亞型。不同亞型的診斷標準有所不同，經(jīng)典型平滑肌肉瘤的診斷是以平滑肌瘤為基礎，出現(xiàn)腫瘤性壞死、核分裂象≥10個/10 HPF或中～重度異型，3個指標滿足2個即可診斷。上皮樣平滑肌肉瘤診斷是以>50%細胞呈上皮樣，只需出現(xiàn)腫瘤性壞死、核分裂象≥5個/10 HPF或中～重度異型，3個指標滿足1個即可診斷[32]。也有學者[33]認為，只有滿足3項指標的2項才能診斷平滑肌肉瘤。Bell等[7]認為診斷黏液樣平滑肌肉瘤時，只要出現(xiàn)中～重度異型，無論有無壞死及核分裂象，均為黏液樣平滑肌肉瘤，并未對黏液成分所占比例加以說明。Burch等[34]認為，強調(diào)黏液成分所占比例是必要的，并且學者們認為應該將黏液比例規(guī)定為60%。因此，Burch等[34]發(fā)現(xiàn)當黏液成分為60%且腫瘤細胞出現(xiàn)輕度非典型時，滿足以下一項或者多項指標則可診斷為黏液型平滑肌肉瘤：(1)浸潤性生長方式；(2)血管見病變累及；(3)核分裂象數(shù)目≥5個/10 HPF；(4)非典型核分裂象數(shù)目>2個/50 HPF。近年有學者[28,35]證實了黏液占比及浸潤性生長方式的重要性，但學者們認為黏液占比應設置為50%，而核分裂象數(shù)目也應該降為2個/10 HPF。目前，對黏液平滑肌肉瘤診斷缺乏統(tǒng)一的標準，有待進一步分析。

4.8 其他罕見平滑肌腫瘤還包括黏液樣平滑肌瘤、卒中性平滑肌瘤、彌漫型平滑肌瘤病、子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病、轉移性平滑肌瘤、分割性平滑肌瘤、脂肪平滑肌瘤[11]。其中彌漫型平滑肌瘤病、子宮靜脈內(nèi)平滑肌瘤病、轉移性平滑肌瘤屬于中間型/交界性腫瘤，其余均為良性腫瘤[11]。

5 治療及預后

子宮平滑肌腫瘤的治療方法較多，主要為藥物治療及外科手術治療。根據(jù)患者的疾病特征，臨床醫(yī)師將選擇不同的治療方式。有學者[36]采用腹腔鏡下腫物切除術治療與經(jīng)腹子宮腫物切除，并進行比較分析，發(fā)現(xiàn)前者具有更低的復發(fā)率，值得臨床推廣應用[36]。此外，平滑肌肉瘤的治療主要為子宮切除術，腫瘤的分期或分級高、腫瘤較大、淋巴結受累、診斷轉移、手術切緣陽性、輔助化療和近距離治療與生存率下降有關[31]，其中最重要的因素是腫瘤分期。早期子宮平滑肌肉瘤最佳治療方式是手術完整切除[31]。若腫瘤僅局限于子宮內(nèi)，可不行卵巢切除和淋巴結清掃，化療也可提高轉移性平滑肌肉瘤患者的生存率。

總之，子宮平滑肌腫瘤具有較多亞型，學者們已經(jīng)對其進行較為充分的分析，但對于某些罕見的亞型分析仍不夠充分，對各亞型的遺傳分子也仍有待進一步研究。