王金奇,張 琦,徐金華*
(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科,上海市皮膚病研究所,上海 200040)
白癜風(fēng)是一種常見的后天性色素缺失性疾病,發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為多與對(duì)黑素細(xì)胞異常的免疫應(yīng)答相關(guān)。T淋巴細(xì)胞是主要的細(xì)胞免疫組分,其具有較多的分群,各分群的生理作用不盡相同?,F(xiàn)將白癜風(fēng)發(fā)病過程中的T淋巴細(xì)胞的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。
CD8+T淋巴細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞的一個(gè)重要亞群,主要發(fā)揮細(xì)胞毒性殺傷作用,又被稱為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)。白癜風(fēng)患者皮損中??梢姾谒丶?xì)胞的缺失與大量CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)[2]。黑素細(xì)胞的缺失與黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞有關(guān),后者可以介導(dǎo)對(duì)黑素細(xì)胞的殺傷作用。有研究顯示,白癜風(fēng)患者皮損中IFN-γ的分泌量顯著增加,且IFN-γ的分泌與CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量成正比,而IFN-γ在體外實(shí)驗(yàn)中可以通過濃度依賴的方式誘導(dǎo)黑素細(xì)胞的凋亡從而造成白癜風(fēng),拮抗IFN-γ則可以阻斷CD8+T淋巴細(xì)胞向表皮的遷移過程并使得白癜風(fēng)的發(fā)病過程受抑制[3]。除了直接攻擊靶細(xì)胞外,同前所述,CD8+T淋巴細(xì)胞還能夠分泌大量IFN-γ、TNF-a、IL-2、IL-12、IL-23、IL-27等細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)的發(fā)生。在白癜風(fēng)患者血清中可見CXCL9和CXCL10水平的升高,且升高的水平與白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)正相關(guān),體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,IFN-γ和TNF-a可以通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌趨化因子CCL5、CXCL8、CXCL10,誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞向皮損處的遷移。除IFN-γ之外,李春英[4]等研究顯示,角質(zhì)形成細(xì)胞在氧化應(yīng)激的條件下可出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并激活PERK-eIF2α-NF-κB 和IRE1-XBP1 信號(hào)通路。該通路的激活可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌趨化因子CXCL16,其可與CD8+T細(xì)胞表面的CXCR6受體結(jié)合并誘導(dǎo)遷移。因此可以推測(cè)在黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞在向皮膚遷移的過程中,CD8+T細(xì)胞與趨化因子之間可能存在一種相互作用的正反饋機(jī)制[5]。
輔助性T淋巴細(xì)胞可表達(dá)CD4分子,根據(jù)其功能的不同可分為不同亞群,包括Th1、Th2、Th7和Tfh等。在白癜風(fēng)患者外周血中常出現(xiàn)Th2和Th17淋巴細(xì)胞亞群的不平衡。Th2和Th17可以產(chǎn)生白介素21(IL-21),研究顯示,白癜風(fēng)患者外周血Th17淋巴細(xì)胞比例和IL-21分子的水平顯著升高,且IL-21的水平與白癜風(fēng)的活動(dòng)性顯著相關(guān)[6]。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是誘導(dǎo)免疫耐受的重要細(xì)胞。在人體內(nèi)存在Treg與Th17淋巴細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。研究顯示,對(duì)比健康人,白癜風(fēng)患者血清中Treg水平顯著下降,這可能與Treg細(xì)胞抑制黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞的作用的下調(diào)有關(guān)[7]。對(duì)白癜風(fēng)小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,上調(diào)小鼠的趨化因子CCL22或使用辛伐他汀等方法激活小鼠的Treg細(xì)胞可以提高皮膚內(nèi)部Treg的豐度,改善白癜風(fēng)的皮損[8]。由此可見,Treg介導(dǎo)的免疫耐受的缺失在白癜風(fēng)的發(fā)病中占據(jù)重要因素。
白癜風(fēng)患者在治療復(fù)色后常常出現(xiàn)反復(fù)的脫色,說明此處的組織存在持續(xù)的免疫異常。相比無白癜風(fēng)的黑素瘤患者,同時(shí)患有白癜風(fēng)的黑素瘤患者其預(yù)后往往較佳,這可能與皮膚中的組織駐留性T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫作用有關(guān)[9]。組織駐留性T淋巴細(xì)胞常在局部的炎癥消失后駐留于非淋巴結(jié)組織中,并表達(dá)CD69,CD103和CD49a等分子。白癜風(fēng)皮損處的組織駐留記憶T細(xì)胞將分泌CXCL9、10等趨化因子,募集細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)黑素細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)的殺傷,造成疾病的遷延不愈,組織駐留T細(xì)胞在皮膚中需IL-15信號(hào)的維持,阻斷IL-15有希望成為下一個(gè)治療白癜風(fēng)的研究方向,通過阻斷IL-15和CD122信號(hào)的方式清除組織駐留記憶T淋巴細(xì)胞的白癜風(fēng)小鼠可出現(xiàn)復(fù)色,提示其在白癜風(fēng)穩(wěn)定期起主要作用[10]。
白癜風(fēng)病因及發(fā)病中的免疫學(xué)機(jī)制目前尚無定論。黑素細(xì)胞作為靶細(xì)胞,在黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞的殺傷作用下大量被破壞是白癜風(fēng)的主要發(fā)病主要發(fā)病機(jī)制。在這些過程中,多種細(xì)胞、抗體和細(xì)胞因子的相互作用相輔相成又相互制約,共同造成白癜風(fēng)患者皮損處的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與微環(huán)境異常,從而導(dǎo)致皮損遷延不愈甚至擴(kuò)大。厘清白癜風(fēng)發(fā)病中的免疫學(xué)機(jī)制,對(duì)于白癜風(fēng)的預(yù)防治療大有裨益。
臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志(電子版)2020年49期