阻塞性睡眠呼吸暫停與肺栓塞的病理機(jī)制及預(yù)后的研究進(jìn)展

陽(yáng)婷婷 余勤

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的特征是睡眠期間反復(fù)發(fā)作的上呼吸道阻塞，導(dǎo)致機(jī)體間歇性缺氧和睡眠碎片化。越來(lái)越多的證據(jù)表明，未經(jīng)治療的OSA是靜脈血栓栓塞(VTE)中的重要且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，例如深靜脈血栓形成(DVT)或肺栓塞(PE)[1]。OSA促進(jìn)血栓栓塞發(fā)生的可能致病機(jī)制包括血管內(nèi)皮功能障礙，血液高凝性，血小板功能異常，血流淤滯及交感神經(jīng)系統(tǒng)活化等[2]。有研究已經(jīng)證明，OSA是肺栓塞(PE)首次發(fā)作或者再次復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，一些研究數(shù)據(jù)也表明OSA可能與急性肺栓塞的不良預(yù)后有關(guān)[3]。

一項(xiàng)薈萃分析表明，在患有靜脈血栓栓塞的患者中，出現(xiàn)中度至重度OSA的患病率較高[4]。靜脈血栓栓塞患者中阻塞性睡眠呼吸暫?；疾÷试黾拥臋C(jī)制非常復(fù)雜。研究表明，VTE有3種主要的病因：血管內(nèi)皮損傷，血流淤滯和血液高凝性[5]。研究證據(jù)表明OSA可通過(guò)升高血液中纖維蛋白原水平，增強(qiáng)血小板活性和降低纖維蛋白溶解能力來(lái)促進(jìn)高凝狀態(tài)，這可能導(dǎo)致靜脈血栓栓塞(VTE)性疾病的發(fā)展[4，6]。此外，血液高凝狀態(tài)隨著OSA嚴(yán)重程度的增加而增加[7]，并在實(shí)驗(yàn)中可被持續(xù)的氣道正壓通氣(CPAP)治療所逆轉(zhuǎn)[8]。

肺栓塞是靜脈血栓栓塞中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，阻塞性睡眠呼吸暫停在急性肺栓塞的存活者中非常普遍[9]。研究發(fā)現(xiàn)OSA與急性PE患者的肺動(dòng)脈血栓負(fù)荷，疾病嚴(yán)重程度和生存率顯著相關(guān)[3]。OSA是PE再次復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。血漿D-二聚體水平升高表明抗凝治療停止后PE復(fù)發(fā)，D-二聚體濃度與OSA的嚴(yán)重程度直接相關(guān)[11]。肺栓塞合并OSA的患者需要更高劑量的抗凝劑以將INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)維持在目標(biāo)范圍內(nèi)[2]。

OSA與血栓形成可能的病理機(jī)制

一、血液高凝性

間歇性缺氧(以及與肥胖OSA患者相關(guān)的持續(xù)性缺氧)會(huì)通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1的激活，來(lái)參與下游基因通路的調(diào)控，首先激活的是由轉(zhuǎn)錄因子nuclear-kB(NF-kB)調(diào)控的炎癥途徑。NF-kB因子介導(dǎo)編碼炎性細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子，趨化因子，粘附分子和促凝血因子的基因表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1和組織因子途徑抑制劑(TFPI)[12-14]。在缺氧的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，組織因子(TF)的產(chǎn)生增加，而凝血酶調(diào)節(jié)劑(凝血酶誘導(dǎo)的抗凝途徑中C蛋白活化的輔助因子)被抑制，從而使止血系統(tǒng)失去平衡[12]。一些研究表明OSA與全血高凝性、血細(xì)胞比容增加、血液粘度增加、凝血因子(包括接觸因子[FXIIa]，前轉(zhuǎn)變速穩(wěn)定因子[FVIIa]、凝血酶和抗凝血酶、纖維蛋白原和von Willebrand因子[vWF])濃度升高、血小板活性增強(qiáng)，纖溶活性受損和組織因子血清水平升高之間存在顯著關(guān)聯(lián)[15]。OSA患者中特征性的間歇性缺氧引起血液中多種凝血因子表達(dá)異常，從而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，靜脈血栓栓塞的可能性增加。

二、交感神經(jīng)激活和血管內(nèi)皮損傷

OSA可引起夜間交感神經(jīng)活性增強(qiáng)和血液中兒茶酚胺水平升高，這可能是血液中血小板聚集增加的繼發(fā)因素。與OSA相關(guān)的缺氧，高碳酸血癥和血壓升高是內(nèi)皮功能損害的因素。內(nèi)皮素水平的升高導(dǎo)致血管收縮、血漿粘度和血細(xì)胞比容增加、血管橫截面減小[16]。最近Millar等在OSA患者中描述了一種與交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙的新機(jī)制：神經(jīng)源性動(dòng)脈血流逆行。這種血流逆行起源于骨骼肌中交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活化，導(dǎo)致明顯的局部血管收縮并引起動(dòng)脈血流逆行。盡管該數(shù)據(jù)尚未得到證實(shí)，但作者認(rèn)為這種逆行血流本身是內(nèi)皮損傷的原因[17]。

間歇性缺氧(IH)同時(shí)可引起血管氧化應(yīng)激并產(chǎn)生活性氧(ROS)。ROS水平的增加可引起血液中粘附分子產(chǎn)生增加、白細(xì)胞過(guò)度活化以及系統(tǒng)性炎癥產(chǎn)生。缺氧誘導(dǎo)因子和核因子-κB的作用可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而引起血管內(nèi)皮損傷和凝血功能障礙[18]。

三、血小板活化

間歇性缺氧(IH)可通過(guò)增加血小板反應(yīng)性和誘導(dǎo)凝血相關(guān)蛋白的表達(dá)而直接影響血小板的功能[19]。血小板在止血和血栓形成中起著核心作用，血小板反應(yīng)性會(huì)影響血液粘稠度[20]。在一些OSA患者中發(fā)現(xiàn)了促凝血因子可溶性CD40配體(sCD40L)和可溶性P-選擇素(sP-選擇素)的水平升高；sCD40L和sP-選擇素的水平與夜間低氧應(yīng)激和夜間喚醒的程度顯著相關(guān)，在睡眠期間通過(guò)CPAP治療可降低近50%[21,22]。sCD40L和sP-選擇素在血液凝固的早期出現(xiàn)在血漿中，是血栓形成狀況的指標(biāo)。CD40配體(CD40L)在血小板表面表達(dá)并由活化的血小板分泌。它引發(fā)血管壁的炎癥反應(yīng)，形成血栓，加速硬化斑塊的形成[23]。P-選擇素是白細(xì)胞募集的主要粘附分子，是參與IH引起血管重塑過(guò)程中所必需的因子?？扇苄匝“錚-選擇素是刺激血纖維蛋白沉積的有效血栓前介體，膜結(jié)合性血小板P-選擇素可形成血小板-白細(xì)胞聚集體[20]。這些分子以正反饋機(jī)制激活血小板，引起血栓形成。

四、血流淤滯

OSA患者在低氧的誘導(dǎo)下，刺激腎臟產(chǎn)生和釋放的促紅細(xì)胞生成素(EPO)明顯增加，導(dǎo)致血液中的紅細(xì)胞數(shù)量增加，促使血液的黏滯性增加，同時(shí)也加劇了紅細(xì)胞之間的黏附作用。此外，OSA患者夜間多尿、多汗及張口呼吸使睡眠中水分丟失較多，導(dǎo)致晨起時(shí)血液相對(duì)濃縮，也可引起患者晨起血液黏滯度增高，造成血流動(dòng)力學(xué)的改變[24]。血液瘀滯，血流速度減慢，靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。

OSA引起急性肺栓塞患者不良預(yù)后

已有研究表明，與呼吸暫停-呼吸不足指數(shù)(AHI)<15/h的患者相比，AHI≥15/h的肺栓塞患者年齡更大，且有明顯的腎功能和心室功能不全，肌鈣蛋白I和D-二聚體水平也明顯升高，住院時(shí)間明顯更長(zhǎng)，肺栓塞嚴(yán)重程度評(píng)分顯著升高[25]。與AHI<15/h的患者相比，患有中至重度OSA的患者出現(xiàn)低血壓或心源性休克的概率更高。其原因可能有以下幾點(diǎn)，首先，AHI≥15/h的患者比AHI<15/h的患者年齡更大。在以往的文獻(xiàn)報(bào)道中，發(fā)現(xiàn)患有肺栓塞的老年患者的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和暈厥概率更大，這可能與高齡患者心肺儲(chǔ)備功能減少有關(guān)。其次，中至重度OSA綜合征患者夜間血氧飽和度降低的風(fēng)險(xiǎn)更高。OSA患者的急性肺栓塞會(huì)進(jìn)一步使血氧飽和度的降低。嚴(yán)重的低氧血癥可能會(huì)導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，因此可解釋中至重度OSA患者中患高危肺栓塞的比例更高[9]。

右心室功能障礙是肺栓塞患者死亡的主要原因。OSA不僅引起血液血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高，可能還會(huì)影響右心功能。OSA患者中右心功能下降較常見(jiàn)[26]。OSA與血氧飽和度降低，高碳酸血癥，胸腔內(nèi)壓力波動(dòng)以及睡眠期間肺動(dòng)脈壓升高有關(guān)，這些病理改變都會(huì)影響右心室功能。右心室功能的損害與OSA的嚴(yán)重程度相關(guān)，且這種損害可通過(guò)持續(xù)的氣道正壓通氣治療逆轉(zhuǎn)[27]。右心功能不全(RVD)與急性肺栓塞患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后不良有關(guān)[2]。已有研究證明AHI≥15/h的肺栓塞患者，入院時(shí)NT-proBNP水平顯著升高，這可能表明RVD是由于肺動(dòng)脈血栓負(fù)荷增加所致?；加蠴SA的PE患者更可能出現(xiàn)暈厥和心肌損傷癥狀，這可能是由于右心衰竭或低氧血癥引起的。在AHI≥15/h的患者中，簡(jiǎn)化的肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(sPESI)得分明顯更高。此外，患有OSA綜合征的急性PE患者住院時(shí)間明顯更長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)都表明，與沒(méi)有相關(guān)睡眠障礙的患者相比，急性PE在OSA綜合征患者中的臨床表現(xiàn)可能更為嚴(yán)重[28]。

在AHI≥15/h的患者中，慢性腎衰竭，左心功能受損或其他心肺疾病等伴隨疾病的發(fā)生率也明顯更高。慢性腎衰竭已被報(bào)道與急性肺栓塞的短期預(yù)后不良有關(guān)，慢性腎臟病的病史是PE患者30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。在有慢性腎臟病病史的肺栓塞患者中，死亡率比沒(méi)有慢性腎臟病病史的患者高4.93倍[25]。

OSA與血液高凝性有關(guān)，睡眠期間反復(fù)的血氧飽和度下降會(huì)增加循環(huán)激活的凝血因子，增強(qiáng)血小板活性和降低血纖維蛋白溶解能力從而使血液處于高凝狀態(tài)[29]。研究發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有相關(guān)呼吸睡眠障礙的受試者比，AHI≥15/h的肺栓塞患者血漿中D-二聚體值明顯更高。D-二聚體升高表明可能存在血液高凝性，并且與口服抗凝劑治療中止后VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[30]。因此，OSA可能在使急性PE的臨床過(guò)程復(fù)雜化中起作用[28]。

OSA是一種影響全身多個(gè)系統(tǒng)的疾病，是靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前最有效的治療方法是持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療。有研究表明，用CPAP治療OSA可降低清晨的von Willebrand因子(vWF)水平以及夜間的抗血友病因子(FVIII)和前加速素易變因子(FV)水平[8]。經(jīng)過(guò)CPAP治療后，患者體內(nèi)血小板活化降低，機(jī)體低氧應(yīng)激狀態(tài)和內(nèi)皮功能的損傷減輕，炎癥因子的釋放減少，氣道炎癥及水腫降低，氣道穩(wěn)定性增加[31]，這些說(shuō)明，CPAP可以降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。急性肺栓塞是臨床上常見(jiàn)的急危重癥，充分認(rèn)識(shí)這2種疾病的相關(guān)性，及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估，并采取合理有效的預(yù)防及治療措施是拯救患者生命的關(guān)鍵。