基質(zhì)金屬蛋白酶參與非小細胞肺癌侵襲能力的調(diào)控作用的研究進展

吳偉東 古佳升 劉清峰

癌癥已成為21世紀人類在醫(yī)學領域面臨的重大挑戰(zhàn)之一，其中肺癌的發(fā)病數(shù)量的增加也成為腫瘤所致死亡的重要原因。有研究表明，肺癌相比于其他器官的惡性腫瘤，所造成的經(jīng)濟損失是最多的[1]，其中最為常見的類型是非小細胞肺癌(NSCLC)，這也促使我們更加的關注有關NSCLC發(fā)生、發(fā)展機制，并進行更深入的研究。由于腫瘤細胞能夠產(chǎn)生蛋白酶對周圍組織中的細胞外基質(zhì)(ECM)有破壞作用，因此能夠?qū)崿F(xiàn)遠處遷移及粘附，這也成為肺部惡性腫瘤常常不能被根治的重要原因。而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在NSCLC的轉移和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，對其進行檢測有助于評估患者的病情進展及預后是否有效，因此也成為廣大學者們研究及爭論的焦點。本文就MMPs參與NSCLC的發(fā)展，以及MMPs對診斷和治療NSCLC的意義，結合中外相關文獻進行了綜述。

MMPs家族的分類

MMPs家族是依賴鋅離子、鈣離子等金屬離子作為其輔助因子的一大類蛋白酶，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少26種不同類型的成員，根據(jù)其作用底物的不同可將其分為5個大類，分別為間質(zhì)膠原酶類、明膠酶類、基質(zhì)分解素類、模性金屬蛋白酶類和其他酶類，他們各自在破壞ECM中降解特定的膠原。由于MMPs在組織重塑和器官發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，MMPs家族的表達異常與從自身免疫性疾病到癌癥等多種疾病有關。雖然在正常組織中也可以觀察到低水平的MMPs的表達，但相關的組織在致病條件下的細胞修復、傷口愈合或組織重塑過程中受到干擾時MMPs的表達明顯上調(diào)，這對于我們研究機體是否處于致病條件下也有重要的指示作用。

NSCLC中MMPs的調(diào)控

一、基因多態(tài)性相關

近年來有研究表明MMPs家族中某些成員的基因多態(tài)性與多種惡性腫瘤有關[2]，然而與肺癌之間的關系還沒有明確的結論，這也表明科學界對MMPs家族多態(tài)性基因與NSCLC的關系的研究有迫切需求。Wen Li等[3]通過觀察24名未經(jīng)過放療和化療的肺癌患者和258名對照者發(fā)現(xiàn)，在MMP 9-1562C/T中攜帶C等位基因的患者有較高的患NSCLC肺癌風險，而攜帶T等位基因的人患癌的風險較低，并且NSCLC患者中CC基因型的頻率與對照組相比明顯增高。由此得出部分結論，CC基因型的MMP9-1562C/T與中國南方人群中NSCLC風險的增加有關。但研究也顯示MMP-9的基因多態(tài)性與NSCLC在組織學類型、臨床分期、淋巴結轉移參數(shù)等方面差異無顯著性，并不能用于對患者的相關評估。

多種MMPs相關基因的多態(tài)性被證明明顯影響NSCLC侵襲性，但MMP1-1607 1G/2G的爭議不斷，有相關研究表明[4]在我國臺灣省的肺癌人群中，針對顯性和隱性模型的攜帶者比較結果支持1G/2G似乎不是肺癌決定性的等位基因生物標記物的結果。而在更大范圍及更多患者數(shù)量的Meta分析認為MMP1-1607 (1G>2G)的多態(tài)性與亞洲人的肺癌風險之間存在關聯(lián)[5]。這說明需要更多的基礎研究及更大的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)來確定MMP1-1607在NSCLC中的確切作用。

在經(jīng)過對350例不能手術的NSCLC患者的總體生存期(OS)和無進展生存期(PFS)觀察，Dorota Butkiewicz等發(fā)現(xiàn)[6]，MMP-2-1306、COX-2-1195和VEGFR2-906三種基因變異體的表達會明顯縮短不能手術的NSCLC患者OS和PFS。進一步研究還發(fā)現(xiàn)MMP-2在單因素和多因素分析中，CT基因型和TT基因型攜帶者的PFS明顯短于CC純合子基因型。這可能意味著C等位基因攜帶者中MMP-2水平較高，且癌癥進展的風險增加。應該強調(diào)的是，作者自己認為研究的適中樣本量和研究變體的數(shù)據(jù)較少，在很大程度上限制了對結果進行進一步的驗證。而在Bchir S等[7]的實驗中表明，攜帶MMP-2-1306 CC基因型患者與血清中MMP-2水平和活性的改變有關，這與Dorota Butkiewicz等的結果一致。

而經(jīng)過大樣本的統(tǒng)計分析后也分別證實了MMP9-1562 C/T (OR=2.73,95%CI:1.74～4.27)、MMP2-1306 C/T(OR=0.49,95%CI:0.42～0.57)和MMP1-1607 1G/2G(OR=1.41，95%CI:1.21～1.65)在亞洲人群中的風險顯著增加[8]。MMPs基因多態(tài)性的相關研究提示了我們，對MMP9-1562、MMP1-1607和MMP2-1306基因型的聯(lián)合檢測可能成為診斷NSCLC的一種新的潛在方法，而基因多態(tài)性對NSCLC的發(fā)展有密切的相關性。

二、微環(huán)境相關

近年來越來越多與NSCLC侵襲性相關的標志物被發(fā)現(xiàn)，雖然其中很多標志物都是由相關的炎癥細胞或成纖維細胞產(chǎn)生，但可以獲取的信息仍然有限?；趯ξh(huán)境的研究Junichi Murakami MD等[9]提出：腫瘤內(nèi)微環(huán)境與瘤外微環(huán)境之間的生物學聯(lián)系將有助于解釋肺氣腫肺組織中的肺癌與腫瘤預后不良的有關原因。由于肺氣腫發(fā)展中的主要原因是MMPs和/或抗MMP相關產(chǎn)物的失衡，而腫瘤內(nèi)基質(zhì)細胞中MMPs的過度表達也提示與NSCLC的不良預后相關。作者通過比較了I期NSCLC患者腫瘤內(nèi)微環(huán)境中MMPs的表達狀態(tài)及肺氣腫的發(fā)病情況后發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)MMP-9的強表達與肺氣腫發(fā)病頻繁、瘤內(nèi)淋巴管侵襲率高和腫瘤增殖活性強，有較高相關性，這有助于解釋肺氣腫肺組織中的肺癌與預后不良有關的原因。通過這個研究我們可以考慮，利用定量CT診斷肺氣腫可能有助于NSCLC的篩查，并且預防肺氣腫可能有助于減少難治性和侵襲性肺癌的發(fā)病率。而對于微環(huán)境相關因素影響腫瘤細胞侵襲性的相關研究還在其他惡性腫瘤細胞中也有存在，包括白介素在內(nèi)的多種物質(zhì)均可以影響其生長與代謝[10]，所以阻斷微環(huán)境中相關的通路也可以為影響MMPs表達或癌癥發(fā)展提供思路，現(xiàn)就NSCLC細胞微環(huán)境中白細胞介素及轉化生長因子的相關研究做進一步綜述。

1 白介素：腫瘤細胞的生長及發(fā)展所處微環(huán)境主要由浸潤的白細胞、內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞自身共同調(diào)控。白細胞介素作為白細胞分泌的一類細胞因子，會在細胞受到損傷時釋放，而針對白介素相關檢測能更早的提示我們機體的相應病理變化過程。在Yi Na Jiang等[11]的既往研究中發(fā)現(xiàn)毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥突變蛋白抗原(ATM)和白細胞介素6(IL-6)與肺癌腫瘤化療引起的多藥耐藥有明顯的相關性。觀察發(fā)現(xiàn)ATM/p65抑制劑處理后的肺癌細胞在蛋白層面上消除了IL-6對MMPs表達的促進作用，同時也降低了與MMPs表達相關的高IL-6水平，而ATM/p65的沉默，則直接消除了IL-6在mRNA水平上對MMPs表達的影響。進一步研究了MMPs在IL-6促進肺癌轉移中的作用[12]，研究通過觀察幾種不同腫瘤細胞中IL-6的表達水平后發(fā)現(xiàn)，NSCLC細胞中的IL-6水平相對較高。且與較高的IL-6水平一致的是，細胞中觀察到更多的腫瘤細胞轉移。而予以相應的MMPs抑制劑后發(fā)現(xiàn)IL-6對肺癌細胞遷移的速率也明顯抑制。人為的增添IL-6后發(fā)現(xiàn)不僅MMPs在蛋白水平的表達提高了，而且在mRNA水平也增加了表達。所以可以認為IL-6誘導MMPs的表達，從而增強細胞遷移能力并促進肺癌轉移，提示IL-6是抑制相關肺癌轉移的潛在靶點。雖然也有其他研究表示IL-8可以經(jīng)過介導 c-Jun、Ets-1等通路來調(diào)控MMPs的表達，促進了胃癌細胞侵襲能力[13]。但在Yi Na Jiang等的研究肺癌細胞中的IL-8水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)顯著差異性。

2 轉化生長因子：腫瘤細胞微環(huán)境中的成纖維細胞被腫瘤細胞產(chǎn)生的可溶性因子極大地影響，其中分泌的轉化生長因子-β(TGF-β)可以通過旁分泌的方式刺激成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的分化和增殖。因此TGF-β的過度表達是多種癌癥的標志并與多種致癌事件有關[14]。

為了進一步了解腫瘤源性TGF-β1在腫瘤細胞微環(huán)境中的作用，Lakisha D. Moore-Smith等[10]的研究結果表明，在裸鼠肺部移植的腫瘤細胞中，TGF-β1、MMP-2和-9基因表達顯著增加。以正常成纖維細胞與癌癥相關成纖維細胞(CAFs)作對比時，TGF-β和MMP-2在CAFs中的表達均顯著升高，而MMP-9的表達水平較低，但MMP-9隨著腫瘤細胞晚期轉移時顯著升高。這些數(shù)據(jù)表明尤其是來自腫瘤細胞信號促進了TGF-β1對MMP-9啟動作用。而MMP-9低表達時伴隨的MMP-2的高表達可能與腫瘤細胞維持微環(huán)境中MMPs高水平的代償性增高有關。研究結果還表明，MMP-9可以介導正反饋機制，因為它能夠通過剪切潛在TGF的非活性部分而激活TGF-β。一旦被激活，TGF-β也可以向周圍的成纖維細胞發(fā)出信號以增加MMP-9的表達。

Dong ming Wu等[15]提出了TGF-β介導的長鏈非編碼RNA(LncRNA)調(diào)節(jié)肺癌細胞的遷移和侵襲，其中代表腫瘤細胞侵襲性的重要指標就是MMP-2所代表的MMPs一大類酶[16]。Dong ming Wu等利用TGF-β預處理A549細胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的遷移和侵襲能力顯著增加，并增加了血管內(nèi)皮細胞通透性和下調(diào)內(nèi)皮細胞的緊密性。通過qRT-PCR證實了TGF-β介導的外泌體中含有高水平的lnc-mmp2-2，表明了位于MMP2基因上游的lnc-MMP2-2結合位點的存在和作為轉錄增強子的潛在作用。在本研究中，外源性過表達和干擾實驗表明，TGF-β調(diào)控lnc-MMP2-2表達而間接促進肺癌細胞侵襲能力和增加血管通透性。此外，肺癌進展過程中l(wèi)nc-MMP2-2水平也與MMP2水平呈正相關。同樣是LncRNA的BX357664基因被觀察到在低表達患者的腫瘤分期較差，淋巴結轉移或遠處轉移發(fā)生率較高，總生存率較低[17]。其中重要機制是影響NSCLC患者預后的關鍵蛋白(包括TGF-β1、p-β2、p-Smad3、N-cad、波形蛋白和MMP-9)明顯減少。由此可以認為LncRNA BX357664基因作為一種保護因素，通過抑制包括TGF-β在內(nèi)的多條途徑抑制MMPs的表達而減少腫瘤細胞的轉移。同時針對抑制TGF-β的表達而治療肺癌的多種藥物正在不同的試驗階段，其中包括化合物67(一種查爾酮類似物)和釩在內(nèi)的多種治療方式均證明有一定的療效[18-19]。

三、 血管生成擬態(tài)

MMPs家族中的明膠酶類(包括MMP-2、MMP-9)充當著的分解ECM中層粘連蛋白的重要作用，而高侵襲性腫瘤細胞可以重新排列周圍組織中層粘連蛋白，同時促進形成豐富的毛細血管。相關研究證明[20]，在沒有明顯血管增生的情況下，惡性腫瘤能通過形成毛細血管樣管狀網(wǎng)絡增加侵襲能力。通過引入血管生成擬態(tài)(VM)的概念(被指高度侵襲性的腫瘤細胞在沒有血管內(nèi)皮細胞參與的情況下形成毛細血管樣管狀網(wǎng)絡的能力)，Yanlei Li等[21]觀察NSCLC中的大細胞肺癌(LCLC)發(fā)現(xiàn)，有VM形成的惡性腫瘤中層粘連蛋白5γ2和MMPs的表達水平明顯增加。而出乎意料的是，實驗通過離體實驗證實了MMP-13可以切割降解層粘連蛋白5(Ln-5)并抑制上皮生長因子受體(EGFR)的活性從而干擾VM的形成，這與我們印象中MMPs對于腫瘤細胞生長和轉移的促進正好相反。對于這樣的實驗結果患者也提出了相應的假設，MMP-13將Ln-5切割成了更小的Ln-5γ2′和Ln-5γ2x片段，正是因為這種能力阻止了EGFR分子信號進入細胞，并影響侵襲性腫瘤細胞的血管生成能力，而MMP-2能觀察到對于VM生成的促進作用。由此可以看出針對MMP-13的具體作用仍然需要進一步的研究，鑒于MMP-13特異性的抑制劑已經(jīng)被開發(fā)出來，相關研究可以為這種抑制劑的使用提供更多的依據(jù)，同時也為進一步針對NSCLC的治療提供了新的解決途徑。

而就影響VM形成的機制，有相關研究提出了Prdx1可能通過P38MAPK信號通路對VM的形成有促進作用[22]。通過體內(nèi)、體外兩個層面上的比較均發(fā)現(xiàn)，NSCLC細胞中Prdx1可以影響包括VEGF在內(nèi)的多種物質(zhì)促進VM形成。而在姚伶俐[23]等的研究中觀察到NSCLC組織中，與VM走形一致的出現(xiàn)一類較為特殊的壞死細胞，主要表現(xiàn)為排列成線狀、細胞胞體縮小、染色質(zhì)高度凝集，并將這種類型的細胞死亡命名為“線形程序性壞死”(LPPCN)。研究在NSCLC中觀察到LPPCN形成后可繼發(fā)形成VM，促使血液流入缺氧狀態(tài)的腫瘤組織中。DKK1作為Wnt信號轉導通路的重要中間分子，促進NSCLC細胞中LPPCN和VM形成，其的機制與DKK1表達的上調(diào)所引起包括VM調(diào)控分子、β-catenin和Twist1表達有關，最終使細胞外基質(zhì)重塑及MMPs的表達并且促進VM形成。

四、Livin

凋亡抑制蛋白(Livin)是最近發(fā)現(xiàn)的凋亡蛋白家族的抑制因子之一，已發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中過度表達，促進多種癌癥的進展同時降低腫瘤對化療和放療的敏感性，但是其促進轉移的機制尚不明確。且越來越多的研究表明[24]，Livin在細胞生物學中具有雙重作用，其可以在各種刺激的誘導下抑制細胞凋亡；而在強烈的凋亡刺激信號下，Livin會特異性的被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶所切割，產(chǎn)生截短的蛋白質(zhì)，這種截短的蛋白質(zhì)反而會增加死亡率。

Xian Lin等[25]根據(jù)相關既往研究認為Livin、VEGF和MMPs之間存在信號反饋環(huán)，并且Livin的敲除可以觸發(fā)的VEGF和MMPs的協(xié)同抑制，最終可以抑制腫瘤細胞的轉移。而在史芳濤等[26]的研究中進一步證明了Livin蛋白對比NSCLC、良性病變和正常組織中，在肺癌組織中的高表達，同時也觀測到CXCR4、MMP-2、MMP-9 表達的增高。不僅如此，研究也發(fā)現(xiàn)Livinα和Livinβ呈正相關的同時，Livinα在NSCLC化療患者中的表達更有意義；腫瘤在左側肺部時Livinβ的表達水平更高。

MMPs對NSCLC的診斷意義

在最初MMPs被認為只與ECM結構的裂解有關，但是通過它們對其他非ECM底物(包括對生長因子和受體，細胞因子，趨化因子和細胞粘附分子)作用觀察發(fā)現(xiàn)，MMPs參與調(diào)節(jié)癌癥多種重要生理過程，如細胞生長，凋亡，腫瘤血管生成和逃避免疫監(jiān)視功能。然而即使進行了越來越多針對MMPs的研究，其對惡性腫瘤的診斷價值仍然知之甚少。Sonia Blanco-Prieto等[27]通過在NSCLC患者及正常組織中比較MMPs家族成員中MMP-1、-7和-9，評估這些MMPs在NSCLC患者中的診斷價值。研究結果發(fā)現(xiàn)MMP-1雖然在NSCLC中有高表達，但與對照組相比這種差異沒有統(tǒng)計學意義，其對腫瘤的特異性較低(AUC：0.538)。這符合既往研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化(IPF)中MMP-1的高表達，甚至也有學者提出其作為IPF的診斷標記物[28]。但MMP-1在NSCLC患者III和IV期觀察到相當高的水平，發(fā)現(xiàn)其血漿水平升高和組織中的表達上調(diào)與低生存率有關，這些結果提示MMP-1可能參與了腫瘤的晚期過程。盡管發(fā)現(xiàn)MMP-7具有中等的區(qū)分NSCLC的能力，但在良性和健康對照組中也顯示顯著增加(AUC：0.64)。相關研究也表明[29]，盡管其在NSCLC中的水平明顯高于其他肺部疾病(慢性阻塞性肺病、哮喘等)和正常組織，但僅與間質(zhì)性肺炎的水平相似。相比于另外兩個家族成員，MMP-9在比較健康對照組和惡性腫瘤患者中觀察到顯著升高，為NSCLC提供了最佳的診斷能力(AUC：0.739)，這與報道NSCLC患者血清中MMP-9水平顯著高于非惡性肺部疾病或健康對照組的其他研究相一致[30]，并且Zhang Y等通過實驗得到了更佳的數(shù)據(jù)證明MMP-9用以區(qū)分NSCLC與非腫瘤患者(AUC:0.882)。相關研究[31-33]也證明了MMP-9在肺癌診斷中的價值，同時發(fā)現(xiàn)包括堿性成纖維細胞生長因子、VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1也在肺癌組織中表達明顯增高?；谶@些證據(jù)，MMP-9將是提高NSCLC診斷準確性的合適候選者，研制以MMP-9為檢測對象的相關初篩試劑或快速檢驗儀器，將有效的增加NSCLC的檢出率，可以在腫瘤的更早期得到警示和得到更多的治療機會。

抑制MMPs相關藥物用于治療及預后

MMPs的表達對于腫瘤轉移表現(xiàn)出較強的相關性，但以此為靶點的相關藥物研究卻仍然有待于繼續(xù)發(fā)展，雖然已有針對抑制MMPs的相關治療藥物相繼進入臨床試驗階段(如一代MMPs合成抑制劑巴馬司他、二代藥物馬馬司他等)，但均由于水溶性較差或?qū)儆趶V譜抑制劑，表現(xiàn)出較為明顯或嚴重的不良反應而被暫停相關試驗。這給我們提出了從理論轉化為技術或成果的巨大挑戰(zhàn)，如何從既有的實驗結論中獲取真實可行的治療和預后方式成為針對惡性腫瘤治療的又一個難點。隨著科技水平的不斷進步，仍有針對抑制MMPs相關新的藥物推陳出新，開始經(jīng)受動物及臨床實驗的考驗。

一、Pipoxolan

由Pailer等合成的Pipoxolan(哌泊沙侖)在許多國家已被廣泛當作平滑肌松弛劑而用于抗平滑肌痙攣或治療偏頭痛，而近年來其發(fā)現(xiàn)有明顯的抗癌活性而被用于相關腫瘤的治療[34]。為研究Pipoxolan對腫瘤細胞的抑制作用是否也可作用于抑制肺癌的進展或轉移，Min Min Lee等研究了Pipoxolan作用于肺腺癌細胞后，其抑制轉移作用及潛在的分子機制[35]。研究發(fā)現(xiàn)Pipoxolan在處理具有高侵襲能力肺腺癌細胞后，其顯著抑制了MMP-2和MMP-9的活性和相關蛋白表達，且細胞增殖率、細胞的遷移和侵襲能力明顯受到抑制。研究認為，當受到各種細胞外刺激時，p38可以被激活并作用于其下游靶點，其中包括MMP-2和-9。同期也有相關研究表明[13]， 腫瘤細胞中IL-8受體通過參與Ets-1、c-Jun的表達通路而異常調(diào)控MMP-9的表達，從而促進腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展和侵襲能力，這也從側面證實了Pipoxolan能夠有效地通過抑制p38MAPK和JNK1/2的磷酸化來抑制MMPs的表達，從而調(diào)控肺癌細胞轉移能力。然而作者文中也表示，Pipoxolan對具有高度侵襲性腫瘤細胞的抑制作用還需要在活體動物或臨床研究中進行進一步觀測，以驗證其在臨床應用中抑制肺癌細胞轉移能力的作用。

二、多西環(huán)素

多西環(huán)素是臨床上廣泛使用的四環(huán)素類抗生素家族的一員，越來越多的證據(jù)表明多西環(huán)素對包括黑色素瘤和前列腺癌在內(nèi)多種惡性腫瘤具有抗腫瘤活性[36-37]。這種耐受性良好的抗生素也可能對其他人類癌癥有效，是一種具有重大研究價值的候選抗腫瘤藥物。SHENG-QI WANG等[38]通過在肺癌細胞中分組使用不同濃度的多西環(huán)素，并定時檢測腫瘤細胞的細胞毒作用。經(jīng)過對比觀察到其以時間和濃度依賴的方式抑制肺癌細胞的增殖能力和集落形成能力。并與以5-氟脲嘧啶為代表的對照組進行比較后發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素處理后的肺癌細胞增殖的抑制作用更強，同時顯著降低肺癌細胞MMP-2，MMP-9和VEGF的分泌，而增加TIMP-2的分泌，并且與對照組相比多西環(huán)素組的肺癌細胞凋亡比例顯著增加。相較于5-氟脲嘧啶其副作用更少且更易耐受，對藥物的耐藥性也相對較好。MMPs所代表腫瘤細胞的轉移能力在實驗中也得到了顯著的抑制，其原因是四環(huán)素類抗生素家族的成員是有效的MMPs抑制劑，并且可能能夠從MMPs的活性位點螯合鋅離子。此外，多西霉素還通過抑制基底膜的降解以及血管生成來抑制肺癌細胞的遷移和侵襲，這些發(fā)現(xiàn)進一步表明多西霉素作為新的治療肺部惡性腫瘤的潛力。Qin Y等[39]還發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素具有逆轉上皮向間充質(zhì)的轉化的能力，其主要途徑是多西環(huán)素可抑制轉錄因子SNAI1/2、Twist1/2、NF-κB、AP1和STAT3的活性，從而抑制信號轉導，逆轉上皮向間充質(zhì)的轉化，最終抑制腫瘤的生長和轉移。相關研究[40]也證明了多西環(huán)素能夠有效抑制NF-κB通路，進而抑制p52，使腫瘤細胞的生長和進展受限。這為我們提供治療腫瘤新靶點的同時也證明了多西環(huán)素在體外實驗中對腫瘤細胞的抑制作用。

三、雙硫侖

雙硫侖是一種磺胺類化合物, 一般用于治療酒精中毒，由于其對金屬Cu具有很強的螯合金屬能力,所以也有一定的抗腫瘤活性。但是其在血液中代謝速率很快(4 min)，這一問題限制了雙硫侖在臨床上的抗癌應用。已有前期研究證明[41]雙硫侖能夠抑制腫瘤的轉移和侵襲, 其主要原因是通過抑制MMP-2和MMP-9的表達。最近的一項IIb期研究表明[42]，雙硫侖聯(lián)合順鉑和長春瑞濱耐受性良好，并且相比于傳統(tǒng)化療延長了新發(fā)NSCLC患者的生存期。在Mohammad Najlah等的研究中[43]，將雙硫侖包裹在聚乳酸-乙醇酸納米顆粒上，同時口服銅。研究結果顯示，經(jīng)過包裹后的雙硫侖在血液中的半衰期從不到2 min延長到7 h，并且在釋放雙硫侖的同時對其本身的納米粒子特性影響不大，能夠穩(wěn)定釋放。通過對一種新的方法對現(xiàn)有抗癌藥物的缺點進行改進，可以拓寬短效藥物的使用范圍。

結 語

隨著近年來對MMPs家族的研究越來越深入，其已經(jīng)成為評判惡性腫瘤轉移能力的重要指標之一。通過對促進MMPs生成的相關靶點進行抑制，如今這樣具有前瞻性的研究也成為了尋找治療或抑制癌癥的突破方向之一。然而如今大量針對抑制MMPs的特異性藥物所帶來的優(yōu)勢(相較于如今的化療藥物)也會隨著更多和更加深入的研究證明它們的未來更加具有前景。