鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜在無創(chuàng)正壓通氣中的應(yīng)用

賀銀虹 王曉龍

因面罩壓迫過緊導(dǎo)致疼痛不適，或因幽閉恐懼感引起焦慮、躁動、甚至譫妄等是NPPV治療失敗的重要因素[2, 5-6]，導(dǎo)致氣管插管率增加 9%～22%[7]。

當(dāng)使用非藥物方法不能提高NPPV耐受性時(shí)，適宜的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可以減輕疼痛、緩解焦慮，從而提高NPPV治療成功率[8-11]。調(diào)查顯示，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的使用情況在不同國家和地區(qū)之間存在較大差異，美國有48%的醫(yī)生會考慮在NPPV治療期間鎮(zhèn)痛，41%的醫(yī)生會考慮鎮(zhèn)靜；歐洲則分別為35%和24%[12]。但國內(nèi)很多臨床醫(yī)生因擔(dān)心鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜導(dǎo)致呼吸抑制而極少對NPPV不耐受者進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，導(dǎo)致NPPV治療失敗率增加。因此，充分論證鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜在NPPV治療期間的安全性與有效性，將有助于其在NPPV使用過程中的開展與應(yīng)用，從而降低NPPV治療失敗率。

適宜的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜水平

對接受NPPV治療的患者，理想的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜應(yīng)既能減輕疼痛、焦慮等應(yīng)激反應(yīng)，又不抑制神經(jīng)、呼吸、心血管中樞等重要生理功能[10]。因此，適宜的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜水平是減少不良事件發(fā)生的關(guān)鍵一環(huán)。

2013年美國重癥醫(yī)學(xué)會發(fā)布的ICU 成人疼痛、躁動和譫妄臨床實(shí)踐指南推薦淺鎮(zhèn)靜治療[13]。2016年歐洲危重癥醫(yī)學(xué)會提出早期鎮(zhèn)痛、最小化鎮(zhèn)靜和最大化人文關(guān)懷的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜理念[14]。2018年中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南也推薦鎮(zhèn)痛應(yīng)作為鎮(zhèn)靜的基礎(chǔ)，建議對器官功能相對穩(wěn)定、恢復(fù)期的患者予以淺鎮(zhèn)靜，以減少機(jī)械通氣及ICU治療時(shí)間[15]。同時(shí)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜實(shí)施后，還需專業(yè)人員連續(xù)評估鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，并監(jiān)測呼吸循環(huán)等器官功能，調(diào)整藥物及劑量，以趨近目標(biāo)，即所謂的目標(biāo)導(dǎo)向治療[14-15]。

竇志敏[16]等探討了目標(biāo)導(dǎo)向性鎮(zhèn)痛對NPPV患者的影響，他們先使用瑞芬太尼鎮(zhèn)痛使急性呼吸衰竭患者的重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具(critical-care pain observation tool，CPOT)評分<2分，鎮(zhèn)痛達(dá)標(biāo)后酌情給予鎮(zhèn)靜藥物，使Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分(Richmond agitation-sedation scale，RASS)<1分，發(fā)現(xiàn)146例目標(biāo)性鎮(zhèn)痛患者較118例經(jīng)驗(yàn)性鎮(zhèn)痛患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用總劑量減少，對NPPV的依從性得到明顯改善(P=0.01)，NPPV時(shí)長、譫妄發(fā)生率、氣管插管率減少(P<0.05)，ICU時(shí)長和28天死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)研究[17-22]也證明在NPPV治療期間維持鎮(zhèn)靜水平Ramsay評分2～3分、RASS評分-2～+1分可取得良好效果。

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物在NPPV治療期間的安全性與有效性

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜在NPPV不耐受患者中的積極作用尚存在爭議[23-25]。Ni. Y等[26]回顧性分析了80例拔管后使用NPPV序貫治療的患者，其中鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組41例，發(fā)現(xiàn)NPPV失敗率(15% vs 38%，P=0.015)、死亡率(7% vs 33%，P=0.004)、ICU時(shí)長(5d vs 8d，P=0.030)等指標(biāo)，較對照組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且無明顯不良反應(yīng)。然而，在一項(xiàng)納入842例接受NPPV治療超過2 h的急性呼吸衰竭患者的前瞻性、多中心研究中[27]，165例患者接受鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，結(jié)果顯示單獨(dú)鎮(zhèn)痛(OR 1.8，95%CI 0.6～5.4，P=0.266)或鎮(zhèn)靜(OR 2.8，95%CI 0.8～9.4，P=0.095)與NPPV失敗無關(guān)，而聯(lián)合鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜(OR 5.7，95%CI 1.8～18.4，P=0.004)與NPPV失敗顯著相關(guān)，且聯(lián)合鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜與28天死亡率(OR 4.6，95%CI 2.1～9.9，P<0.001)顯著相關(guān)。

但上述研究在鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物種類選擇及使用劑量等方面，缺乏統(tǒng)一性，其結(jié)論有待進(jìn)一步商榷。

不同鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物在NPPV治療期間的安全性與有效性

多種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物已被用于NPPV治療期間的臨床研究，下面就瑞芬太尼、丙泊酚、咪達(dá)唑侖、右美托咪定等使用的安全性、有效性作一闡述。

一、瑞芬太尼

Constantin等[17]對13例使用NPPV不配合的急性呼吸衰竭患者持續(xù)輸注瑞芬太尼，平均劑量為(0.1±0.03)ug·kg-1·min-1，維持Ramsay評分2～3分，9例患者避免了插管，未觀察到明顯血壓及心率下降。Rocco等[18]評估了瑞芬太尼作用于36例不耐受NPPV治療的急性呼吸衰竭患者的療效，初始給藥劑量為0.025ug·kg-1·min-1，最大劑量設(shè)定為0.12ug·kg-1·min-1，每分鐘增加0.1ug·kg-1·min-1，維持Ramsay評分2～3分，發(fā)現(xiàn)患者的呼吸頻率和血?dú)獾玫礁纳疲?2例患者可以繼續(xù)使用NPPV，未見明顯血流動力學(xué)改變和呼吸抑制。但兩個(gè)研究均非隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入對象偏少，仍需要進(jìn)一步的高質(zhì)量多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，來探討瑞芬太尼對NPPV不耐受患者的影響。

二、丙泊酚

有研究[28]回顧性分析了133例因不配合NPPV治療而接受丙泊酚鎮(zhèn)靜的呼吸衰竭患者，他們先靜脈注射1～3 mg/kg的負(fù)荷劑量，再以0.8～4 mg·kg-1·h-1持續(xù)輸注維持Ramsay評分3～4分，結(jié)果顯示，112例患者成功避免了氣管插管，42例患者使用鎮(zhèn)靜藥物后出現(xiàn)血壓下降，予以補(bǔ)液等處理后血壓恢復(fù)。

近年來，靶控輸注(target-controlled infusion，TCI)在臨床逐漸得到應(yīng)用[29]。TCI 是一種通過帶有內(nèi)置算法的輸液泵達(dá)到所需的特定血藥濃度的技術(shù)，可根據(jù)患者的臨床反應(yīng)，快速精確地調(diào)節(jié)藥物濃度,為NPPV期間精確鎮(zhèn)靜提供了新方法。Clouzeau等對10例耐受性差而面臨NPPV治療失敗的患者，通過TCI法輸注丙泊酚維持淺鎮(zhèn)靜水平，患者的氧合指數(shù)從(167±68)mmHg增加到(195±68)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，7名患者成功避免了氣管插管，整個(gè)過程中未觀察到明顯血流動力學(xué)變化，無嘔吐、吸入性肺炎等不良反應(yīng)發(fā)生。

三、咪達(dá)唑侖及右美托咪定

胡兆秋等[30]在嚴(yán)密監(jiān)測下對43例NPPV不合作的Ⅱ型呼吸衰竭患者一次或多次(每次3～5 mg)靜脈注射咪達(dá)唑侖,患者的鎮(zhèn)靜水平維持在Ramsay評分3～4分，34例患者經(jīng)一次鎮(zhèn)靜、6例經(jīng)多次鎮(zhèn)靜可繼續(xù)進(jìn)行NPPV治療，僅有3例患者呼吸抑制需要?dú)夤懿骞堋?/p>

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)中[31]，33例急性呼吸衰竭患者在開始NPPV 8h內(nèi)接受0.2～0.7 ug·kg-1·h-1右美托咪啶或安慰劑，必要時(shí)追加小劑量的咪達(dá)唑侖或芬太尼以維持鎮(zhèn)靜-躁動評分(sedation-agitation scale，SAS) 3～4分直至72h，結(jié)果顯示與安慰劑組(n=17)相比，右美托咪定組(n=16)在NPPV失敗率、氣管插管率、ICU時(shí)長等方面無明顯優(yōu)勢，但只有1/3的患者在納入時(shí)不配合NPPV治療。

近期多項(xiàng)研究證明了右美托咪定在NPPV治療期間的安全性與有效性。侯海龍等[19]在80例接受NPPV治療的肺性腦病患者中隨機(jī)選取40例以0.2～0.7 ug·kg-1·h-1輸注右美托咪定鎮(zhèn)靜，維持Ramsay評分2～3分，結(jié)果顯示患者的NPPV有效率、舒適度和氣管插管率優(yōu)于對照組(P<0.05)，NPPV總時(shí)間、ICU時(shí)長低于對照組(P<0.05)，同時(shí)比較了兩組患者的通氣功能、咳嗽能力、咳嗽次數(shù)及咳痰量，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

張永軍等[32]納入93例心源性哮喘患者，隨機(jī)對31例予以NPPV聯(lián)合右美托咪定和瑞芬太尼治療，結(jié)果顯示患者的血?dú)庵笜?biāo)優(yōu)于未接受鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜者，氣管插管率、NPPV不耐受放棄的例數(shù)降低(P<0.05)，這與聯(lián)合鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜與NPPV失敗相關(guān)的結(jié)論[27]相反，原因可能是受試者基礎(chǔ)疾病不同。

Deletombe等[20]對使用NPPV的鈍性胸外傷患者以0.2～1.3 ug·kg-1·h-1輸注右美托咪定達(dá)滿意鎮(zhèn)靜水平，9例接受鎮(zhèn)靜者較10例接受安慰劑者的NPPV持續(xù)時(shí)間更長(平均298min vs 162min，P=0.05)，血?dú)饨Y(jié)果得到改善，雖然右美托咪定給藥期間發(fā)生心動過緩1次，低血壓5次，但無一例氣管插管。

另有前瞻性研究[33]比較了右美托咪定與丙泊酚對胸部術(shù)后短期使用NPPV的患者的血流動力學(xué)影響，發(fā)現(xiàn)兩組患者的心率、平均動脈壓、心輸出量、心臟指數(shù)等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

以下兩個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了右美托咪定與咪達(dá)唑侖在NPPV治療期間的安全性與有效性，它們都設(shè)置了相似的給藥濃度以維持Ramsay評分2～3分。Senoglu等[21]納入40例對NPPV不合作的慢阻肺急性加重致呼吸衰竭患者，發(fā)現(xiàn)兩種藥物對患者的氧合和呼吸頻率等影響無明顯差異，右美托咪定組心動過緩發(fā)生率更高(18.2% vs 0，P=0.016)，但右美托咪定達(dá)到合適鎮(zhèn)靜水平的劑量更低，需要更少次數(shù)的藥物劑量調(diào)整，納入患者都避免了氣管插管。Huang等[22]納入 62例拒絕NPPV治療的急性心源性肺水腫患者，發(fā)現(xiàn)NPPV總失敗率為32%，右美托咪定組的失敗率較咪達(dá)唑侖組低( 21.2% vs 44.8%，P=0.043)，NPPV及ICU時(shí)長更短，呼吸道感染和嘔吐發(fā)生率更低，兩組死亡率相似，在相同的鎮(zhèn)靜水平下，右美托咪定組蘇醒更快，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

此外，譫妄與NPPV治療失敗密切相關(guān)[6]，而阿片類及苯二氮卓類藥物與譫妄的發(fā)生存在相關(guān)性[15]，右美托咪定可有效預(yù)防和治療譫妄[34]。因此，在NPPV期間使用右美托咪定較咪達(dá)唑侖可能更具優(yōu)勢。

結(jié) 語

綜上所述，對那些采用非藥物方法仍無法改善NPPV耐受性的患者，在由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)護(hù)人員實(shí)施、嚴(yán)密監(jiān)測的情況下，選取適宜的目標(biāo)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜水平，是具有可行性的。TCI技術(shù)及右美托咪定可能是不錯(cuò)的選擇，同時(shí)應(yīng)當(dāng)避免使用苯二氮卓類藥物及過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生。然而，鑒于綜述涉及文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量等因素，需要開展更多多中心隨機(jī)對照研究來提供進(jìn)一步的依據(jù)。