一氧化氮吸入聯(lián)合米力農(nóng)對持續(xù)性肺動脈高壓新生兒氧合功能和心功能的改善作用

肖珊 張華玲 朱曉芳

新生兒出生后的48～72h時，肺動脈循環(huán)壓力和阻力會出現(xiàn)生理性下降，如果這一過程發(fā)生障礙，則可能導致肺動脈高壓的形成，使得本該生理性關(guān)閉的動脈導管和(或)卵圓孔重新開放，右向左分流持續(xù)存在，從而導致新生兒出現(xiàn)持續(xù)性低氧血癥，甚至呼吸窘迫等，還可使左心室前負荷下降，心功能發(fā)生障礙，死亡風險顯著增加，臨床上這一病理狀態(tài)稱為新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)[1]。目前，吸入一氧化氮(nitric oxide，NO)是PPHN臨床治療的標準手段之一，但是有研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，仍有約40%的患兒在治療后氧合功能未能獲得顯著改善，因此需要進一步探索更為有效且安全的方法來改善其氧合功能，降低肺動脈壓力，從而降低心功能障礙的發(fā)生風險，降低病死率。米力農(nóng)具有顯著的正性肌力和血管擴張作用，在心臟手術(shù)和肺動脈高壓患兒的應(yīng)用中較為廣泛[4-5]，但是該藥與NO吸入聯(lián)合治療是否可顯著降低肺血管阻力，發(fā)揮協(xié)同作用，還有待進一步探討。本研究對近年來經(jīng)NO吸入治療無效的PPHN患兒聯(lián)合應(yīng)用米力農(nóng)靜脈滴注的方法，并觀察患兒氧合功能、心功能的改善情況，以期為PPHN臨床治療方案的制定提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、資料

1 資料概況 選取本院2017年1月至2019年10月收治的經(jīng)NO吸入治療無效的PPHN患兒42例作為研究對象。42例患兒中，男24例，女18例；足月兒28例，早產(chǎn)兒14例；胎齡33周～41周，平均(37.30±3.12)周；出生時間4～24h，平均(14.52±3.04)h；出生體質(zhì)量2540～4650 g，平均(3105.42±703.54)g；原發(fā)?。盒律鷥汉粑狡染C合征19例，新生兒窒息10例，新生兒肺炎7例，胎糞吸入綜合征6例。本研究擬采用的方法和具體流程已由專門人員告知患兒家屬，并簽署知情同意書。

2 納入標準 (1)臨床癥狀、體征和輔助檢查符合PPHN的診斷標準；(2)確診后均經(jīng)NO吸入治療無效。

3 排除標準 (1)其他原因?qū)е碌暮粑ソ?，如先天性畸形、復雜性先天性心臟病、出血性疾病、中樞性呼吸暫停等患兒；(2)已知對本次藥物存在過敏史的患兒。

二、方法

所有患兒均給予機械通氣、糾正酸堿和電解質(zhì)平衡、控制感染等常規(guī)治療方法，在此基礎(chǔ)上接受低濃度NO吸入治療，起始濃度為10 ppm，15～30min后復查動脈血氣，觀察經(jīng)皮血氧飽和度(percutaneous blood oxygen saturation，SpO2)的變化，如未發(fā)現(xiàn)明顯改善，則將NO吸入濃度增加5 ppm，持續(xù)吸入，直至增加至40 ppm時仍未發(fā)現(xiàn)明顯改善，則在此基礎(chǔ)上給予米力農(nóng)注射液持續(xù)靜脈滴注，負荷量為50μg/kg，10min內(nèi)緩慢靜脈滴注完成，以后以每分鐘0.50～0.75μg/kg的劑量維持治療，持續(xù)靜滴3d。NO吸入治療的濃度則予以逐級減少，直至停止：靜脈滴注米力農(nóng)后，每4h降低NO吸入濃度5 ppm，直至降低至3～5 ppm，維持最低濃度持續(xù)吸入48～72h后予以撤離，在濃度下調(diào)過程中應(yīng)及時復查動脈血氣，應(yīng)保證動脈氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)水平的下降幅度不超過原來的15%。

三、觀察指標

1 以NO吸入治療無效、米力農(nóng)注射液開始治療前為基線，分別在開始治療后6h、12h、24h、48h、72h時分別采集患兒動脈血，觀察動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)、PaO2、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)的變化。OI的計算公式為：OI=PO2/吸入氧濃度。

2 基線時和米力農(nóng)治療3d后分別應(yīng)用多普勒超聲心動圖測量基線時患兒的肺動脈壓力和左右心室功能。①肺動脈壓力：主要觀察肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)和肺動脈平均壓(pulmonary artery mean pressure，PAMP)。 ②左右心室功能：主要觀察右心室三尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度(em)、收縮期峰值速度(sm)和右心室輸出量，左心室二尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度(em)、收縮期峰值速度(sm)和左心室輸出量，并測量心室等容收縮時間(isovolumic systolic time，ICT)、等容舒張時間(isovolumic diastolic time，IRT)、射血時間(ejection time，ET)，計算心肌做功指數(shù)(Tei指數(shù))，Tei指數(shù)=(ICT+IRT)/ET，在米力農(nóng)治療3d后再次應(yīng)用多普勒超聲心動圖患兒上述心功能指標，比較治療前后心功能的變化。

3 臨床轉(zhuǎn)歸 患兒臨床癥狀完全消失，PASP<30 mmHg，SaO2>90%為治愈；未達到治愈標準，但PASP下降幅度>10 mmHg，SaO2上升幅度>10%為好轉(zhuǎn)；未達到以上標準為無效。有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、各時間點氧合功能相關(guān)指標的變化

患兒各時間點氧合功能相關(guān)指標的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，其中，SaO2、PaO2和OI在6h時均較基線時顯著下降，12h、24h、48h、72h時均逐漸上升，僅PaCO2在6h時較基線時顯著上升，之后逐漸下降(見表1)。

表1 各時間點氧合功能的變化(mmHg，n=42)

二、治療前后肺動脈壓相關(guān)指標的變化

患兒治療后PASP和PAMP水平均較基線時顯著下降(P<0.01)(見表2)。

表2 治療前后肺動脈壓相關(guān)指標的變化(mmHg,n=42)

三、治療前后心功能指標的變化

患兒治療后右心室em、右心室sm和左心室em水平與基線時比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而右心室輸出量、左心室sm、左心室輸出量均較基線時顯著上升(P<0.01)，Tei指數(shù)較基線時顯著下降(P<0.01)(見表3)。

表3 治療前后心功能指標的變化(n=42)

四、轉(zhuǎn)歸

42例患兒中，最終治愈23例，好轉(zhuǎn)16例，無效3例，有效率為92.86%。

討 論

研究證實[6]，PPHN患兒體內(nèi)存在內(nèi)皮細胞功能受損的情況，可導致血管舒張因子和收縮因子的功能紊亂，主要表現(xiàn)為血管舒張因子分泌受到抑制，而血管收縮因子分泌增加。NO是人體最為重要的血管舒張因子之一，因此，對于PPHN患兒，重建內(nèi)皮細胞功能、降低肺血管阻力、改善機體氧合能力是治療的關(guān)鍵所在。NO吸入是國際上認可的PPHN一線療法，近年來已廣泛應(yīng)用于臨床，NO吸入后可結(jié)合并激活鳥苷酸環(huán)化酶，提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平，調(diào)節(jié)血管平滑肌張力，從而擴張肺血管，降低血管阻力，改善肺血流動力和肺通氣情況。但是，國內(nèi)外指南中對NO吸入的劑量和時間并無明確的標準，目前大部分研究顯示低濃度吸入NO可達到較為理想的治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[7-8]。然而，也有部分患兒出現(xiàn)NO吸入治療無效的情況，這可能與其體循環(huán)血壓持續(xù)下降，或心肺血管發(fā)育異常等有關(guān)，該部分患兒如果繼續(xù)增加NO濃度，或延長吸入時間，不僅無法提高氧飽和度，反而可能引發(fā)嚴重的不良反應(yīng)，因此本研究采用聯(lián)合應(yīng)用米力農(nóng)靜脈滴注的方法。

米力農(nóng)為選擇性磷酸二酯酶3抑制劑，進入人體后可通過β受體旁道途徑來提高心肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，開放心肌和血管平滑肌細胞膜電壓依賴性鈣通道，從而有效增強心肌收縮力；還可促使肌漿網(wǎng)蛋白磷酸受體和肌鈣蛋白I磷酸化，激活相關(guān)鈣通道，調(diào)節(jié)鈣的再攝取能力，并降低細胞內(nèi)鈣濃度，因此可提高舒張期心室順應(yīng)性；另外，該藥可抑制肌凝蛋白輕鏈激酶磷酸化，調(diào)節(jié)松弛時鈣的重吸收，從而導致細胞內(nèi)鈣水平下降，外周血管擴張，肺血管阻力下降，緩解肺動脈壓力持續(xù)升高的情況[9-10]。本研究對NO吸入治療后未發(fā)現(xiàn)明顯改善的PPHN患兒采用米力農(nóng)靜脈滴注，并將NO吸入濃度逐漸降低，直至停止，結(jié)果顯示，患兒的SaO2、PaO2和OI出現(xiàn)先下降，隨后持續(xù)上升的情況，PaCO2則為先上升，隨后持續(xù)下降，說明聯(lián)合用藥可有效改善患兒的氧合功能，出現(xiàn)先下降后上升的情況是由于NO吸入濃度的突然下降所導致，但隨著療程的進行，兩種藥物發(fā)揮了良好的協(xié)同作用。進一步聯(lián)合患兒治療后PASP和PAMP水平均較基線時顯著下降這一結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，在肺動脈壓力下降的情況下，進入肺循環(huán)參與肺氣體交換的血液逐漸增多，患兒的氧合功能得到持續(xù)改善，缺氧的癥狀則得到顯著緩解。

PPHN患兒的肺血管阻力升高可增加右心負荷，而且，肺靜脈回流障礙還可導致左心室前負荷減少，使得患兒右心和左心功能均發(fā)生明顯改變，心輸出量顯著減少，從而增加死亡風險。因此，本研究還針對患兒的心功能變化展開分析，結(jié)果顯示，患兒治療后右心室和左心室功能均獲得一定程度的改善，尤其是左心室功能，本研究中患兒左心室sm、左心室輸出量均較基線時顯著上升，而Tei指數(shù)較基線時顯著下降，說明聯(lián)合應(yīng)用米力農(nóng)后，患兒左心前負荷減少的情況獲得明顯緩解，心室輸出量得以提升，這對降低死亡風險，改善預后意義重大。其中，Tei是能準確而敏感地評價左心室整體功能的指標，且不受心率、血壓等因素的影響，該指標的改善說明NO吸入聯(lián)合米力農(nóng)靜脈滴注對PPHN患兒左心功能的恢復具有重要的意義。

綜上所述，對于NO吸入治療無效的PPHN患兒，聯(lián)合應(yīng)用米力農(nóng)靜脈滴注，可有效降低肺血管阻力，提高氧合功能，改善右心和左心功能，從而有利于患兒的康復，但是對于米力農(nóng)用藥劑量和療程的合理選用還需進一步深入探討，以期獲得更為科學的臨床數(shù)據(jù)來指導醫(yī)生進行用藥方案的制定，為提高PPHN患兒的治愈率和降低病死率做出貢獻。