以肝衰竭為主要表現(xiàn)的噬血細(xì)胞綜合征1例報告

羅利婷， 張 霞， 馬鶴銘， 任天棋， 曹 鶴， ?？∑?/p>

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科； b.腫瘤中心血液科， 長春 130021

1 病例資料

患者女性，37歲，主因“發(fā)熱2月余，尿黃1月、目黃半月，腹脹、雙下肢水腫5 d”于2013年7月8日入本院。既往：否認(rèn)肝炎病史，無煙酒嗜好。入院查體：體溫36.5 ℃，皮膚、鞏膜重度黃染，顏面部中度水腫，未見肝掌、蜘蛛痣。腹輕度膨隆，正中腹部壓痛，無反跳痛及肌緊張，脾肋下3 cm，移動性濁音陽性，雙下肢中度水腫。入院后患者發(fā)熱2次，最高體溫達(dá)38.5 ℃。輔助檢查血常規(guī)：白細(xì)胞8.68×109/L，中性粒細(xì)胞6.68×109/L，血紅蛋白115 g/L，血小板31×109/L。凝血常規(guī)：凝血酶原時間20.8 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.55，凝血酶原活動度36%，纖維蛋白原0.60 g/L。肝功能：AST 1686 U/L，ALT 406 U/L，ALP 151 U/L，GGT 60 U/L，膽堿脂酶1802 U/L，前白蛋白0.17 g/L，總蛋白37.6 g/L，白蛋白15.9 g/L，TBil 352.2 μmol/L，DBil 230.9 μmol/L，IBil 121.3 μmol/L，乳酸脫氫酶1132 U/L?？购丝贵w、抗組織細(xì)胞抗體、抗M2抗體均陰性；EB病毒抗體、柯薩奇病毒抗體、風(fēng)疹病毒抗體、單純皰疹病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體均為陰性。自帶外院化驗結(jié)果：甲、戊、丁、庚型肝炎抗體均為陰性。HBsAg、丙型肝炎抗體、抗HIV抗體1+2型、梅毒螺旋體抗體均陰性。甘油三酯3.92 mmol/L，鐵蛋白1733.5 μg/L，β2微球蛋白13.00 mg/L。全腹CT平掃提示肝臟形態(tài)改變，考慮慢性肝損害，肝硬化不除外；脾大；腹腔積液。肺CT平掃：右肺各葉、左肺舌葉及下葉炎癥；雙側(cè)胸腔積液及右側(cè)葉間積液，并左肺下葉被動性肺不張；右側(cè)胸膜增厚粘連鈣化。心臟彩超示心包腔少量積液。初步診斷為：亞急性肝衰竭、雙肺肺炎、低蛋白血癥、雙側(cè)胸腔積液、心包積液。暫給予抗感染、保肝、降黃、糾正凝血、補(bǔ)充白蛋白、利尿等對癥及支持治療。因患者病程中呈現(xiàn)血紅蛋白、血小板明顯下降，遂及時行骨髓穿刺、活檢，涂片結(jié)果示骨髓增生活躍，少數(shù)成熟淋巴細(xì)胞形態(tài)異常，粒細(xì)胞顆粒明顯增多，考慮感染；吞噬細(xì)胞易見，可見吞噬血細(xì)胞及血小板現(xiàn)象(圖1)。骨髓活檢示紅細(xì)胞系比例減低，巨核細(xì)胞比例增高；吞噬細(xì)胞易見。流式細(xì)胞術(shù)檢測、基因重排及免疫分型均未見異常。染色體分析：46，XX，找到9個分裂相，均為正常核型。請血液科會診，明確診斷為繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，感染相關(guān)可能性大，會診后建議激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，因家屬不同意應(yīng)用丙種球蛋白，遂給予激素(地塞米松5 mg，1次/d，靜點)治療?；颊呓?jīng)激素應(yīng)用1周后，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平下降，凝血逐漸恢復(fù)，血紅蛋白、血小板升高，未再發(fā)熱，水腫減輕，病情穩(wěn)定出院。出院后隨訪至今，患者一般狀態(tài)良好，未再復(fù)發(fā)。

2 討論

HPS又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥，主要臨床特征為高熱、脾腫大、血細(xì)胞減少、脂類代謝異常、肝功能損害、凝血障礙以及骨髓檢查/活檢發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象。HPS按照病因可分為原發(fā)性HPS(pHPS)和繼發(fā)性HPS(sHPS)兩種類型。sHPS在成人中較常見，與多器官衰竭相關(guān)，發(fā)病率和病死率高，引起的急性肝衰竭病死率更高[1]。然而，HPS引發(fā)的重度肝損害尤其是肝衰竭較為少見，尤其當(dāng)兩種臨床病癥共存時，可能會增加診斷難度，延遲診斷或漏診、誤診，導(dǎo)致病情進(jìn)展迅速，病死率增加。

目前，HPS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，最可能的原因是不受控制的免疫過度活化，各種病因(如感染、腫瘤、自身免疫疾病等)導(dǎo)致抗原遞呈遞細(xì)胞的過度增殖和活化以及輔助性T淋巴細(xì)胞1和輔助性T淋巴細(xì)胞2失衡，分泌大量IFNγ、IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18和TNFα等細(xì)胞因子形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[2]，進(jìn)而引起多個臟器功能損害[3]，尤其是對肝臟[4]。肝臟是體內(nèi)最重要、最復(fù)雜的器官之一，是機(jī)體物質(zhì)代謝的核心，同時也是一個易受損的器官，代謝途徑障礙、病毒感染、中毒以及腫瘤等均會導(dǎo)致肝臟功能不同程度的損傷，從輕度轉(zhuǎn)氨酶水平升高至急性肝衰竭皆有可能。有研究[5]對HPS患者血清中IL-6、IL-10和IFNγ進(jìn)行測量并統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)血清中高水平的INFγ與高水平ALT、AST、乳酸脫氫酶、膽紅素水平相關(guān)，而高水平的IL-10與低血紅蛋白水平和低血小板計數(shù)相關(guān)，由此推測IFNγ可能是導(dǎo)致肝損害的細(xì)胞因子，而IL-10是與血細(xì)胞減少有關(guān)的細(xì)胞因子。關(guān)于HPS的肝臟病理，因多數(shù)HPS伴有重度肝損害的患者存在血小板減少、凝血功能障礙等情況，大大增加了肝活檢出血的風(fēng)險，因此很少對HPS患者進(jìn)行肝活檢，有關(guān)這方面的報道也較少。Ost等[6]曾對27例pHPS兒童進(jìn)行尸檢，結(jié)果顯示，有22例患者肝組織病理表現(xiàn)為“慢性持續(xù)性肝炎樣”改變，門靜脈中存在淋巴細(xì)胞和少量組織細(xì)胞浸潤，浸潤程度從中度到重度不等，而肝小葉的浸潤程度則小很多，此外有3例在肝臟中觀察到活躍的噬血細(xì)胞。本例患者雖未行肝活檢，但肝臟CT影像學(xué)表現(xiàn)為慢性肝損害征象，符合文獻(xiàn)中的研究結(jié)果；其因血象改變明顯考慮血液系統(tǒng)疾病可能性大，行骨髓穿刺、活檢，并結(jié)合臨床表現(xiàn)，最終明確診斷為HPS。若患者反復(fù)多次骨髓、淋巴結(jié)活檢仍不能明確診斷，可考慮待患者凝血功能改善后行肝活檢明確病因。

HPS的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及骨髓穿刺活檢。根據(jù)HPS-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)分子生物學(xué)檢查明確存在HPS遺傳學(xué)缺陷或如下指標(biāo)8條中符合5條即可診斷：(1)發(fā)熱，持續(xù)>7 d，體溫>38.5 ℃；(2)脾臟腫大(肋緣下≥3 cm)；(3)血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)，血紅蛋白<90 g/L，中性粒細(xì)胞絕對值<1.0×109/L，血小板<100×109/L；(4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3 mmol/L，纖維蛋白原<1.5 g/L；(5)骨髓檢查/活檢或脾、淋巴結(jié)、皮膚穿刺/活檢發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，無惡性病證據(jù)；(6)自然殺傷細(xì)胞活性降低或完全缺少；(7)血清鐵蛋白增高(≥500 μg/L)；(8)sCD25(可溶性IL-2受體)升高(≥2400 U/ml)。本例患者符合上述中的6條，即發(fā)熱、脾臟腫大、血細(xì)胞減少、高甘油三酯血癥或低纖維蛋白原血癥、血清鐵蛋白水平升高和骨髓中發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞。由于HPS的肝功能損害缺乏特異性，有時難以與重癥膿毒血癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、惡性組織細(xì)胞增多癥或其他潛在疾病導(dǎo)致重度肝損害相區(qū)分，臨床上極易漏診或誤診。近些年來，肝損害在HPS中也得到越來越多的重視[8]，2009年有學(xué)者[9]提議將肝損害納入臨時診斷標(biāo)準(zhǔn)，但目前尚未得到廣泛認(rèn)可。國內(nèi)有研究[10]顯示HPS患者導(dǎo)致的急性肝損害轉(zhuǎn)氨酶水平升高以AST升高更為明顯，這主要是由于HPS患者肝臟組織呈現(xiàn)“慢性持續(xù)性肝炎樣”病理改變，而其他疾病則通常表現(xiàn)為“急性肝炎樣改變”，后者是以ALT升高為主。進(jìn)一步分析顯示乳酸脫氫酶≥2000 U/L、白蛋白<30 g/L和凝血酶原時間≥15.1 s的HPS患者預(yù)后更差，白蛋白<30 g/L是影響患者生存的獨立不良預(yù)后因素[10]。本病例結(jié)果與文獻(xiàn)報道一致，該患者表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、低蛋白血癥和凝血功能障礙，轉(zhuǎn)氨酶升高以AST升高為主，膽紅素升高則以DBil升高為主，患者病程中白蛋白15.9 g/L，凝血酶原時間20.8 s，乳酸脫氫酶1132 U/L，明顯高于正常水平。本例患者主要以發(fā)熱、肝衰竭起病，極易誤診為重型肝炎。重型肝炎患者也會出現(xiàn)發(fā)熱，但體溫很少超過38.5 ℃，且一般不會持續(xù)大于1周。HPS還可能伴有淋巴結(jié)腫大、皮疹等其他表現(xiàn)，且進(jìn)行性血象改變不能用原發(fā)肝病解釋者都應(yīng)及時或反復(fù)行骨髓檢查/活檢，盡早確診。此外sCD25、自然殺傷細(xì)胞活性的測定敏感度高，有助于早期確診，但目前大多數(shù)醫(yī)院并沒有開展此項檢查，故易造成診斷困難或診斷延遲。因此當(dāng)懷疑HPS時，可及時送往部分商業(yè)公司或科研機(jī)構(gòu)檢測，以便增加診斷證據(jù)，盡早確診。

對于HPS的治療，pHPS推薦HPS-2004方案(依托泊苷、環(huán)孢素A、地塞米松)聯(lián)合造血干細(xì)胞移植[7]；sHPS則根據(jù)不同的病因治療，治療目的在于抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，控制高炎性反應(yīng)。本例患者單用激素治療，最終好轉(zhuǎn)出院，表明激素在抑制高炎性反應(yīng)方面有一定的作用。

綜上，HPS合并肝衰竭以AST、DBil、乳酸脫氫酶水平升高和凝血酶原時間延長為常見。對于臨床上不明原因肝損害伴有反復(fù)高熱、脾腫大、血細(xì)胞減少的患者，應(yīng)警惕HPS，盡早完善相關(guān)檢查，有助于早期確診。提高臨床醫(yī)生對重度肝損害患者可能診斷為HPS的認(rèn)識，早期診斷和干預(yù)，有望改善患者的一般狀態(tài)，為后續(xù)治療贏得時間。