肝肉瘤樣癌伴類白血病反應(yīng)1例報(bào)告

儲玉山， 朱小慶， 張玉宇， 趙 輝

南通大學(xué)附屬醫(yī)院 介入放射科， 江蘇 南通 226001

1 病例資料

患者男性，65歲，因“上腹部疼痛3 d”于2017年10月7日入本院。既往史：糖尿病病史5年，口服二甲雙胍，控制情況不詳。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史，無吸煙飲酒嗜好，無家族遺傳病史。入院查體：腹部平軟，上腹部有壓痛伴肌衛(wèi)，無反跳痛，肝脾肋下未及，無移動(dòng)性濁音，雙下肢無浮腫。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)28.3×109/L，中性粒細(xì)胞分類91.2%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)25.81×109/L，血紅蛋白93 g/L，血小板計(jì)數(shù)163.0×109/L。肝功能檢查：AST 205 U/L，ALT 76 U/L，TBil 40.0 μmol/L，DBil 29.1 μmol/L，Alb 24.7 g/L。AFP 3.59 ng/ml。異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)124.00 mAU/ml。腫瘤標(biāo)志物檢查：CEA 1.7 ng/ml，CA19-9 8.6 U/ml。CT平掃：肝右葉見片狀稍低不均勻密度影，范圍約6.1 cm×5.4 cm，內(nèi)見斑點(diǎn)狀致密影；增強(qiáng)后病灶不均勻強(qiáng)化，周圍見小片類似病灶，腹膜未見明顯腫大淋巴結(jié)(圖1)。CT診斷：肝右葉占位，考慮腫瘤性病變。MRI平掃：肝右葉見不規(guī)則團(tuán)塊狀異常信號影，大小約7.8 cm×7.5 cm×6.6 cm，T1WI呈混雜低信號，T2WI呈混雜高信號；增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，其后緣見小圓形類似病灶(圖2)。MRI診斷：肝右葉占位，結(jié)合臨床考慮膿腫可能。肝穿刺活檢病理：(肝穿刺組織)惡性腫瘤。

2017年10月20日在全麻下行肝癌切除，術(shù)中見：肝右葉見大小約7.0 cm×7.0 cm腫塊，向外隆起，無包膜，質(zhì)硬。膈肌和網(wǎng)膜局部侵犯。術(shù)后病理(1)大體觀：部分肝組織，12 cm×11 cm×8 cm ，切開見8 cm×7.5 cm×8 cm灰白色腫塊，緊鄰肝被膜及剝離面。門靜脈癌栓：組織1塊，1.2 cm×2 cm×0.8 cm。膈肌腫物：組織2塊，4.5 cm×3 cm×1.5 cm。(2)鏡下：肝惡性腫瘤，脈管癌栓陰性，神經(jīng)侵犯陰性。肝被膜侵犯陰性，剝離面見腫瘤及壞死。距腫塊1、2cm處肝組織內(nèi)未見明確腫瘤栓。

送檢“門靜脈癌栓”示腫瘤組織。送檢“膈肌腫物”見腫瘤組織。肝組織免疫組化(Envision法)腫瘤細(xì)胞標(biāo)記結(jié)果示：Vimentin(3+)、CD31(+)、LCA(-)、NSE(-)、CgA9(-)、CDX-2(-)、CK20(-)、CK19 (-)、AFP(-)、Hepatocyte(-)、CK18(+)、HMB45(-)、glypican-3(-)、CD34(-)、EBER(-)。肝右葉：結(jié)合原HE切片，符合肝肉瘤樣癌(sarcomatiod hepatocellular carcinoma，SHC)(圖3)。

術(shù)后第1周復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.7×109/L，中性粒細(xì)胞分類69.5%，血紅蛋白98 g/L，血小板計(jì)數(shù)153.0×109/L。CT平掃提示肝右葉術(shù)后，術(shù)區(qū)見金屬影，上腹部見引流管影，術(shù)區(qū)積氣、積液。后腹膜未見明顯腫大淋巴結(jié)。CT診斷：肝右葉術(shù)后改變，術(shù)區(qū)積氣、積液，建議隨訪復(fù)查，必要時(shí)增強(qiáng)檢查。

術(shù)后第8周復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)26.8×109/L，中性粒細(xì)胞分類81.1%，血紅蛋白116 g/L，血小板計(jì)數(shù)215.0×109/L。腹部CT：術(shù)區(qū)見金屬致密影，肝右后葉不規(guī)則低密度影，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，腹腔及后腹膜內(nèi)見多發(fā)輕度腫大淋巴結(jié)影，最大1枚位于右腎上方，大小約3.6 cm×4.3 cm。CT診斷：肝臟術(shù)后所見，肝右后葉腫瘤復(fù)發(fā)不除外，腹腔及后腹膜多發(fā)輕度腫大淋巴結(jié)，建議MRI檢查。

術(shù)后第9周行經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，造影見肝右葉巨塊型腫瘤染色，Progreat微導(dǎo)管超選擇性插管至肝右葉腫瘤供血?jiǎng)用}，予表阿霉素20 mg、奧沙利鉑100 mg灌注，超液化碘油6 ml+表阿霉素10 mg乳劑栓塞，腫瘤內(nèi)可見碘油沉積。

術(shù)后兩個(gè)半月患者因腹脹、腹痛就診，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)49.2×109/L，中性粒細(xì)胞分類93.8%，血紅蛋白100 g/L，血小板計(jì)數(shù)218.0×109/L。MRI檢查示(圖4)：肝臟術(shù)后改變，肝內(nèi)可見多發(fā)團(tuán)塊狀長T1長T2信號影，DWI呈高信號，增強(qiáng)后呈明顯不均勻強(qiáng)化，延遲期強(qiáng)化減退。腹腔內(nèi)及右側(cè)腎周見多發(fā)團(tuán)塊狀類似信號影。MRI診斷：肝臟術(shù)后改變；肝臟多發(fā)占位，腹腔及右側(cè)腎周多發(fā)占位，結(jié)合病史考慮惡性腫瘤復(fù)發(fā)伴轉(zhuǎn)移，較介入術(shù)前明顯進(jìn)展。術(shù)后4個(gè)月患者死于家中。

注：a，平掃期，肝右葉見片狀稍低不均勻密度影；b，動(dòng)脈期，病灶不均勻強(qiáng)化，周圍見小片類似病灶；c，靜脈期，病灶不均勻強(qiáng)化。

圖1術(shù)前上腹部CT平掃+增強(qiáng)

注：a，平掃期肝右葉見不規(guī)則團(tuán)塊狀異常信號影；b，動(dòng)脈期T1明顯不均勻強(qiáng)化；c，T2脂肪抑制混雜高信號；d，門靜脈期T1混雜低信號。

圖2術(shù)前上腹部MRI平掃+增強(qiáng)

注：a，肝右葉SHC(HE染色，×200)，光學(xué)顯微鏡下可見腫瘤細(xì)胞由大量梭形細(xì)胞組成，伴有核分裂；b，Vimentin強(qiáng)陽性(免疫組化，×200)； c，CK18陽性(免疫組化，×200)。

圖3術(shù)后病理結(jié)果

2 討論

SHC是發(fā)生于肝臟的一種少見的上皮源性惡性腫瘤，惡性程度高，預(yù)后較差，病因尚未明確[1]。肉瘤樣癌又稱梭形細(xì)胞癌、化生性癌，是一種具有癌與肉瘤樣成分構(gòu)成的少見惡性腫瘤，其本質(zhì)是一種特殊類型的癌。其組織來源一直存有爭議，存在多種學(xué)說，如“碰撞學(xué)說”、“全能干細(xì)胞學(xué)說”、“化生學(xué)說”等[2]。SHC也稱肝細(xì)胞癌肉瘤樣分化，是一種較為罕見的原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤。研究[3]表明，該病占肝活檢病例的3.9%～9.4%，占外科手術(shù)切除肝癌的1.8%，多發(fā)生于中老年人，無明顯的性別差異。SHC可分為原發(fā)性、繼發(fā)性、混合性3類。繼發(fā)性患者外科手術(shù)前多有系統(tǒng)放化療、射頻及介入治療等，致使癌組織壞死變性，癌細(xì)胞肉瘤樣變[4]。本例患者術(shù)前無肝炎病毒感染史、介入治療及放化療史，故考慮為原發(fā)性SHC。

注：a，化學(xué)位移反相位，肝內(nèi)多發(fā)團(tuán)塊狀長T1信號影；b，T2W脂肪抑制，腹腔及腎周可見多發(fā)團(tuán)塊狀長T2信號影；c，T1脂肪抑制增強(qiáng)，肝內(nèi)病灶明顯不均勻強(qiáng)化。

圖4術(shù)后兩個(gè)半月上腹部MRI平掃+增強(qiáng)

SHC診斷包括臨床、影像學(xué)檢查及病理和免疫組化檢查。該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要有乏力、腹痛、腹脹、體質(zhì)量下降、發(fā)熱等非特異性癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查亦無特異性。AFP>400 ng/ml排除胚胎性腫瘤后提示原發(fā)性肝癌；CA19-9、CEA有助于排除肝內(nèi)膽管癌。本例患者術(shù)前腫瘤標(biāo)志物無明顯異常。

SHC影像學(xué)可表現(xiàn)為：(1)CT，平掃呈囊實(shí)性混雜的低密度，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期明顯不均勻環(huán)形強(qiáng)化，多呈單發(fā)的較大腫塊，很少見到明確的子灶。(2)MRI，T1WI大部分呈低或等信號；T2WI大部分呈高或稍高信號，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化方式與CT相同。SHC惡性程度高，腫瘤生長迅速，腫瘤周圍部分生長代謝活躍，血管較豐富，動(dòng)脈期周邊組織明顯強(qiáng)化；中心處缺乏血供導(dǎo)致無強(qiáng)化或分割狀強(qiáng)化，而肝細(xì)胞癌常表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化或瘤內(nèi)不規(guī)則強(qiáng)化[5]。本例患者術(shù)前CT和MRI均表現(xiàn)為增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，結(jié)合患者白細(xì)胞明顯升高，診斷為肝膿腫。肝穿刺活檢后明確診斷為肝惡性腫瘤。

確診SHC需要病理學(xué)和免疫組化檢查[6]。光學(xué)顯微鏡下同一腫瘤組織中既有癌又有肉瘤樣成分，肉瘤成分>50%，且兩者之間有一定的移行。免疫組化檢查腫瘤細(xì)胞上皮性標(biāo)記細(xì)胞角蛋白(CK-pan)陽性、上皮膜抗原(EMA)陽性，同時(shí)肉瘤樣梭形細(xì)胞平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA陽性)、波形蛋白(Vimentin)陽性[7]。本例患者診斷為SHC的主要依據(jù)是：(1)臨床及影像學(xué)均支持原發(fā)性肝癌；(2)光學(xué)顯微鏡下可見惡性上皮及梭形細(xì)胞肉瘤樣成分；(3)免疫組化顯示CK18和Vimentin陽性。

SHC的組織學(xué)復(fù)雜，需與癌肉瘤鑒別。肝癌肉瘤是指腫瘤中同時(shí)含有惡性上皮成分和間葉成分，但兩者之間沒有移行。間葉成分主要是骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等，上皮成分主要是腺癌、鱗癌等，其肉瘤細(xì)胞中不表達(dá)上皮性標(biāo)志物(CK、EMA陰性)，這是診斷癌肉瘤最重要的依據(jù)[8-9]。SHC中的肉瘤樣成分由癌細(xì)胞化生而來，無真正的上皮和間葉組織，免疫組化只有上皮性和間葉性兩種標(biāo)志物表達(dá)陽性。

類白血病反應(yīng)是指機(jī)體受到某些疾病或外界因素刺激后，造血組織產(chǎn)生類似白血病反應(yīng)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般超過25×109，存在原發(fā)性疾病，去除病因后血液大多可恢復(fù)正常，骨髓象無明顯形態(tài)學(xué)異常。腫瘤患者類白血病反應(yīng)發(fā)病機(jī)制[10]，可能是腫瘤細(xì)胞發(fā)生炎性壞死等，產(chǎn)生刺激骨髓細(xì)胞生長的因子，致骨髓內(nèi)大量細(xì)胞釋放，外周血白細(xì)胞明顯升高。無論重度感染或是惡性腫瘤，誘發(fā)類白血病反應(yīng)均預(yù)示病情危重，預(yù)后兇險(xiǎn)。本例SHC患者出現(xiàn)類白血病反應(yīng)，術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)28.3×109/L，MRI診斷考慮肝膿腫，肝穿刺活檢為惡性腫瘤，手術(shù)切除術(shù)后白細(xì)胞水平降至正常。復(fù)發(fā)后再次明顯升高。由于腫瘤未能有效控制，白細(xì)胞計(jì)數(shù)從26.8×109/L持續(xù)性上升至49.2×109/L。過多的白細(xì)胞通過多種機(jī)制介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷，血液黏稠度升高，形成血栓甚至彌漫性血管內(nèi)凝血傾向[11]。回顧本例患者，類白細(xì)胞反應(yīng)和病情控制密切相關(guān)，術(shù)前出現(xiàn)類白血病反應(yīng)提示腫瘤惡性程度高，術(shù)后出現(xiàn)類白細(xì)胞反應(yīng)提示復(fù)發(fā)且預(yù)后不良。

SHC的惡性程度高，預(yù)后較差，主要與腫瘤大小、分化程度、臨床分期、手術(shù)切除范圍等有關(guān)[12-13]。手術(shù)切除為治療該病的首選方法，同時(shí)根據(jù)病理結(jié)果，可針對性進(jìn)行輔助化療及介入治療。本例患者手術(shù)切除后腫瘤2個(gè)月復(fù)發(fā)，介入治療沒有明顯療效，術(shù)后4個(gè)月患者死亡，提示該腫瘤惡性程度高，侵襲性大，預(yù)后不良。分子靶向治療與免疫療法治療原發(fā)性肝癌更為精準(zhǔn)，近年來進(jìn)展較快[14]，成為肝癌治療的發(fā)展方向，但二者在SHC的應(yīng)用尚未有報(bào)道，能否改善SHC預(yù)后，值得進(jìn)一步研究。