乙型肝炎疫苗免疫是預(yù)防HBV母嬰傳播的關(guān)鍵對(duì)《中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》的管見(jiàn)
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崔富強(qiáng)

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 北京 100191

乙型肝炎(乙肝)是影響我國(guó)人民健康的重大傳染病，經(jīng)過(guò)30多年的努力，我國(guó)取得了舉世矚目的防控成就[1]。由于我國(guó)既往感染HBV者眾多，新發(fā)感染仍不斷產(chǎn)生，因此，從源頭上阻斷HBV母嬰傳播的發(fā)生，以及對(duì)既往感染者實(shí)施規(guī)范的診療，是目前和今后一段時(shí)間我國(guó)需要開(kāi)展的重點(diǎn)工作，預(yù)防HBV母嬰傳播也自然成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。

近期，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和GRADE中國(guó)中心發(fā)布了《中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》[2](以下簡(jiǎn)稱《指南》)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)也聯(lián)合發(fā)布了《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]，這些指南旨在指導(dǎo)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)實(shí)施科學(xué)、合理、規(guī)范、有效的預(yù)防和控制實(shí)踐，最大程度發(fā)揮資源的有效利用，從而加快我國(guó)實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和GRADE中國(guó)中心發(fā)布的《指南》，對(duì)阻斷HBV母嬰傳播預(yù)防策略的推薦意見(jiàn)并沒(méi)將乙肝疫苗在預(yù)防HBV母嬰傳播的關(guān)鍵作用優(yōu)先推薦，這樣會(huì)導(dǎo)致臨床機(jī)構(gòu)過(guò)多地關(guān)注HBsAg陽(yáng)性母親的抗病毒治療，而忽視了最經(jīng)濟(jì)、最有效的預(yù)防接種策略。為此，筆者就該指南的有關(guān)推薦意見(jiàn)進(jìn)行討論。

母嬰傳播是HBV感染的最主要傳播途徑。新生兒期感染后，90%以上會(huì)發(fā)展為慢性感染。我國(guó)現(xiàn)有的慢性感染者中，大部分是通過(guò)母嬰傳播感染的。在阻斷HBV母嬰傳播方面，《指南》共有13條推薦意見(jiàn)，在最后推薦意見(jiàn)13指出“慢性HBV感染孕婦所生嬰兒應(yīng)在出生12 h內(nèi)盡早完成乙肝疫苗和100 IU HBIG的聯(lián)合免疫，并在1月齡和6月齡分別接種第2針和第3針疫苗 (1A) ”。

首先，《指南》將預(yù)防接種的推薦意見(jiàn)放在最后，沒(méi)有體現(xiàn)出預(yù)防為主的策略，容易引起公眾的誤解，臨床工作者在實(shí)踐中容易理解為實(shí)施抗病毒比開(kāi)展預(yù)防接種更優(yōu)先和更重要，忽視應(yīng)該做好出生后24 h內(nèi)接種乙肝疫苗的關(guān)鍵措施。從全球成功地控制乙肝的實(shí)踐來(lái)看，預(yù)防接種是根本和基礎(chǔ)，實(shí)施對(duì)孕產(chǎn)婦的篩查和治療，雖然是有效的，但能帶來(lái)的額外收益很有限(圖1)。

其次，預(yù)防HBV母嬰傳播，不僅是要對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，還應(yīng)包括HBsAg陰性和不詳母親的新生兒。由于我國(guó)94%的新生兒母親為HBsAg陰性，這些兒童盡早保護(hù)，可預(yù)防早期和后期感染[4]。因此，保護(hù)這些大部分的兒童，是需要最優(yōu)先考慮的問(wèn)題。此外，由于尚有部分孕婦在分娩前沒(méi)有檢測(cè)HBsAg，因此存在潛在的感染HBV風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該明確提出具體的推薦意見(jiàn)。我國(guó)免疫規(guī)劃程序[5]中提出，HBsAg陽(yáng)性或不詳母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早接種第1劑乙肝疫苗；HBsAg陽(yáng)性或不詳母親所生的早產(chǎn)兒、低體重兒也應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早接種第1劑乙肝疫苗，并在滿1月齡后，再按0、1、6月程序完成3劑次乙肝疫苗免疫。《指南》過(guò)于關(guān)注約2%高HBV DNA載量母親的新生兒這一少數(shù)人群，缺少對(duì)約94% HBsAg陰性和4%低HBV DNA載量母親的新生兒的推薦意見(jiàn)[4]。

第三，《指南》未提出對(duì)嬰兒接種第3針乙肝疫苗后1～5個(gè)月檢測(cè)HBsAg和抗-HBs的推薦意見(jiàn)，這是評(píng)價(jià)兒童乙肝疫苗免疫成功與否的關(guān)鍵策略，對(duì)HBsAg陽(yáng)性兒童進(jìn)行隨訪，對(duì)抗-HBs陰性兒童進(jìn)行乙肝疫苗補(bǔ)種，這是預(yù)防HBV母嬰傳播策略的重要組成部分，不可或缺。

《指南》建議對(duì)慢性HBV感染母親所生嬰兒“定期監(jiān)測(cè)其抗-HBs水平，必要時(shí)加強(qiáng)免疫”。但《指南》沒(méi)有提出具體的監(jiān)測(cè)時(shí)間，以及何種情況下加強(qiáng)和如何加強(qiáng)等。該指南首次提及加強(qiáng)免疫的概念，然而，加強(qiáng)免疫在全球范圍內(nèi)都是不推薦的。指南提出加強(qiáng)免疫需要有證據(jù)支持，否則難以令讀者信服。

WHO估計(jì), 2015年，HBV感染每年導(dǎo)致88.7萬(wàn)人死亡，2015年全世界有2.57億人為慢性HBV感染[6]。大多數(shù)死亡是由于出生時(shí)或出生后最初幾年感染HBV所致。感染越早，發(fā)生慢性感染的可能性越大[7]。圍生期HBV感染是一些乙肝高流行地區(qū)最常見(jiàn)的傳播形式之一。自1992年以來(lái)，WHO建議將乙肝疫苗納入嬰兒常規(guī)免疫 (WHA 45.17決議)。2017年，全球乙肝疫苗3針接種的覆蓋率為84%。WHO還建議在新生兒出生后24 h內(nèi)及時(shí)接種乙肝疫苗，以預(yù)防圍生期感染(2017年全球兒童首針及時(shí)接種覆蓋率為42%，非洲國(guó)家HBsAg流行率為2.3%，而2017年首針及時(shí)接種率僅為10%)[8]。為新生兒提供乙肝疫苗常規(guī)免疫，包括提供首針及時(shí)接種，可預(yù)防大多數(shù)兒童早期感染和病毒載量較低的婦女傳播給新生兒的圍生期感染。

基于母嬰傳播仍是導(dǎo)致我國(guó)慢性感染者的主要原因，我國(guó)預(yù)防HBV母嬰傳播的主要策略應(yīng)該是：(1)對(duì)所有孕婦篩查HBsAg和HBeAg。如有條件，對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦定量檢測(cè)HBV DNA；(2)對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒進(jìn)行乙肝疫苗免疫；(3)對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒進(jìn)行乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合免疫，重點(diǎn)是HBeAg陽(yáng)性孕婦所生的新生兒；(4)對(duì)高病毒載量孕婦給予抗病毒藥物預(yù)防；(5)HBsAg陽(yáng)性母親的嬰兒完成第3針乙肝疫苗后1～5個(gè)月檢測(cè)HBsAg和抗-HBs，對(duì)HBsAg陽(yáng)性嬰兒進(jìn)行監(jiān)測(cè)和隨訪；對(duì)抗-HBs陰性嬰兒補(bǔ)種乙肝疫苗。

預(yù)防HBV母嬰傳播的關(guān)鍵策略是對(duì)新生兒進(jìn)行乙肝疫苗或乙肝疫苗與HBIG聯(lián)合免疫，對(duì)高病毒載量孕婦抗病毒預(yù)防是補(bǔ)充措施。因此，從根本上預(yù)防HBV新發(fā)感染，尤其是利用預(yù)防接種策略阻斷母嬰傳播是我國(guó)控制乙肝的根本和基礎(chǔ)。預(yù)防HBV的母嬰傳播，需要利用科學(xué)證據(jù)引領(lǐng)良好的臨床實(shí)踐，才能確保發(fā)揮最大的成本效益和成本效果。