微小RNA參與缺血性腦血管病的功能康復(fù)作用研究

張婷婷，尤 斌，李 超

（牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157000）

MicroRNA是進(jìn)化上保守的非編碼單鏈RNA小分子，具有19至23個(gè)核苷酸，其主要產(chǎn)生于基因當(dāng)中的內(nèi)含子，有效利用發(fā)展成熟的miRNA以及靶mRNA分子的相互配合達(dá)到降解誘導(dǎo)靶和抑制翻譯以調(diào)節(jié)基因表達(dá)的目的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部大量的miRNA不僅僅可以對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育進(jìn)行調(diào)節(jié)，還能夠抑制諸如神經(jīng)變性疾病等神經(jīng)性系統(tǒng)疾病的擴(kuò)散。特別是在近些年來，越來越多的醫(yī)學(xué)專家學(xué)者開始深入探討miRNA和腦血管疾病之間的關(guān)系。

1 腦缺血耐受

腦缺血耐受的顯著特征是耐受性，它具體指的是在經(jīng)歷多次短暫腦缺血后灌注的腦組織對(duì)于長(zhǎng)期缺血性損傷有良好的耐受反應(yīng)。實(shí)行預(yù)處理能夠在某種程度上提升機(jī)體的內(nèi)源性抗損傷能力，進(jìn)而保護(hù)其他細(xì)胞。新蛋白質(zhì)的合成非常有利于預(yù)處理誘導(dǎo)的耐受性。有關(guān)研究資料結(jié)果顯示，miRNA調(diào)節(jié)劑對(duì)新蛋白質(zhì)合成具有明顯的作用，預(yù)處理能夠從不同的角度調(diào)節(jié)小鼠皮質(zhì)中miRNA的表達(dá)。 全身轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（MeCP2）是下調(diào)miRNA的重要預(yù)測(cè)因子。 耐受性主要表現(xiàn)為對(duì)基因表達(dá)的抑制，同時(shí)MeCP2在預(yù)處理大鼠大腦皮層當(dāng)中的表達(dá)非?？?。 然而，mRNA表達(dá)在一定程度上沒有變化，并且可以很明顯的看出MeCP2消除大鼠對(duì)缺血具有很強(qiáng)的易感性，這也從側(cè)面反映了MeCP2成為預(yù)處理誘導(dǎo)耐受效應(yīng)物的概率很大。預(yù)刺激刺激RISC結(jié)合的mRNA的抑制，并翻譯新的游離mRNA。除此之外，MeCP2指的是新合成的蛋白質(zhì)，一方面可以易位于細(xì)胞核內(nèi)，另一方面還可以有效調(diào)節(jié)基因表達(dá)。MeCP2還可以在耐受的同時(shí)對(duì)非必需基因進(jìn)行有效抑制，保留缺氧細(xì)胞的能量，對(duì)那些必須基因加以激活。

2 細(xì)胞凋亡及腦水腫形成

在許多缺血性損傷反應(yīng)當(dāng)中miRNA發(fā)揮著很大的影響。例如成年大鼠腦組織中的短暫局灶性缺血能夠?qū)?miRNA表達(dá)進(jìn)行有效控制，并且miRNA的預(yù)測(cè)靶蛋白可以調(diào)節(jié)腦組織蛋白質(zhì)，諸如維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和保持離子穩(wěn)態(tài)等。Drosha酶、Dicer酶、輔助因子 Pasha酶和 Pre- miRNA轉(zhuǎn)運(yùn)因子 Exportin5等蛋白均為 miRNA生成過程當(dāng)中的必不可少組成部分。值得特別注意的是，以上提到的蛋白質(zhì) mRNA水平在短暫性腦缺血中并未發(fā)生太大的變化。但是Dharap研究結(jié)果顯示，短暫性腦缺血能夠在較大程度上對(duì)缺血后成年大鼠腦組織的miR-145表達(dá)發(fā)生明顯的抑制作用，同時(shí)還可以增加其靶基因和超氧化物歧化酶2的翻譯。然而在微陣列研究中發(fā)現(xiàn)，瞬時(shí)缺血能夠造成miRNA與基因啟動(dòng)子的相互結(jié)合，這意味著miRNA也具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。 miR-497與N2A細(xì)胞中氧 - 葡萄糖剝奪造成的反應(yīng)具有十分密切的聯(lián)系，具體來講， miR-497能夠抑制細(xì)胞死亡，與此同時(shí)也會(huì)造成神經(jīng)元的丟失。由于 miR-497可以和 Bcl-2/ w的3’ UTR直接進(jìn)行結(jié)合，因此在摘除掉小鼠大腦之后，其能夠提升缺血區(qū) Bcl-2/ w蛋白的表達(dá)水平，減少腦梗塞，有效調(diào)節(jié)缺血后神經(jīng)功能?？偟膩碇v，miR-497可以利用對(duì)Bcl-2和Bcl-w表達(dá)的抑制進(jìn)一步提高缺血性神經(jīng)元死亡的速度。

3 突觸可塑性

在腦梗塞死亡之后，受損的神經(jīng)元軸突在某個(gè)方向上重新生長(zhǎng)并重建突觸和功能連接，進(jìn)而造成許多不同的代償過程。突觸指的是活動(dòng)依賴性大腦可塑性變化的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)部位，其可塑性重要形式包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長(zhǎng)期抑制（LTD），由于它們具有學(xué)習(xí)和記憶的功能，最終會(huì)造成腦缺血后LTP和LTD的變化。由此可見，miRNA在成熟神經(jīng)元當(dāng)中具有突觸可塑性，同時(shí)也是形態(tài)學(xué)修飾的重要調(diào)節(jié)因子，與其他一系列高級(jí)認(rèn)知功能存在密切的關(guān)系。突觸可塑性的調(diào)節(jié)可以通過合成樹突中的蛋白質(zhì)進(jìn)行，miRNA的潛在靶基因則為參與突觸蛋白質(zhì)合成的基因，它主要利用突觸活動(dòng)的變化對(duì)局部翻譯以及突觸生長(zhǎng)和強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)解。有關(guān)研究顯示，miR-132表達(dá)可以促進(jìn)皮質(zhì)神經(jīng)元中的軸突長(zhǎng)，同時(shí)阻斷GTP酶活化蛋白P250（P250 GAP）的表達(dá)并增加海馬神經(jīng)元軸突形態(tài)發(fā)生的概率。