提高血栓與出血性疾病實驗室診斷的全面性

吳俊

(北京積水潭醫(yī)院檢驗科&北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，北京100035)

血栓與出血性疾病可見于臨床各個科室，就實驗診斷而言，相關(guān)檢測可涉及疾病診斷、風(fēng)險評估、求因和療效監(jiān)測等方面，因此建立全面的血凝學(xué)報告(而不僅報告檢測數(shù)值)對臨床診療有更好的輔助價值。在臨床實踐中，應(yīng)關(guān)注的5個要素包括：原發(fā)疾病及亞型、血栓或出血部位、血凝學(xué)異常的靶點及程度、整體凝血狀態(tài)評估和伴發(fā)疾病及用藥?，F(xiàn)就提高血栓和出血性疾病實驗室診斷的全面性分別介紹如下。

1 血栓性疾病

1.1常見血栓性疾病及類型 可分為動脈血栓(心腦血管血栓按心腦血管及神經(jīng)命名)、靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)[1]、心腔內(nèi)血栓(房顫患者左心耳血栓[2]、心肌梗死患者室壁瘤附壁血栓)、微血栓(彌漫性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜)以及其他類型血栓(肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、遺傳性易栓癥以及抗磷脂綜合征)。

1.2血栓部位 動脈血栓部位涉及：心血管病涉及的冠狀動脈(主干，前降支，右冠，左旋支)，腦血管病[3]涉及的腦部血供血管(頸內(nèi)動脈，大腦中動脈等，要標明左右側(cè))，外周肢體動脈(注明上下/左右肢血管)。

靜脈血栓涉及部位更廣(應(yīng)標注近端/遠端，深靜脈/淺靜脈)，應(yīng)明確累及靜脈(髂內(nèi)靜脈，腦靜脈竇，腸系膜靜脈等)。下肢靜脈血管以膝關(guān)節(jié)為界分為近端和遠端：近端為深靜脈，管腔粗大，可形成深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)，如較大的栓子團塊脫落，易造成肺血栓栓塞癥；遠端為淺靜脈，管腔小，形成的栓子相對較小。遺傳性易栓癥可以累及多支動/靜脈血管。

心臟內(nèi)血栓通常分為兩類，其一是來自于身體其他部位的脫落血栓(如來自于下肢深靜脈的血栓)，其二是心腔內(nèi)原位的血栓形成(如房顫患者的左心耳血栓)。

另外，應(yīng)盡量明確血栓形成時間。對于動脈血栓，時間決定了下游血供部位的組織損壞程度以及后續(xù)開通血管的療效，動脈血栓如嚴重閉鎖需要爭分奪秒，盡快開通血管。對于靜脈血栓，新鮮和陳舊血栓脫落概率以及溶栓效果不同，一般14 d以上靜脈血栓發(fā)生了機化和新生血管植入，不易脫落，也不易溶解。

1.3檢測指標與血栓類型相匹配 血栓形成與否在于內(nèi)皮細胞、血小板、凝血系統(tǒng)、抗凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)五大系統(tǒng)的平衡。動脈血栓常伴有內(nèi)皮功能異常和血小板活化，相應(yīng)的預(yù)防性干預(yù)主要為抗血小板治療。靜脈血栓主要伴有凝血系統(tǒng)異?；罨?，臨床干預(yù)措施以抗凝血治療為主。東亞人群遺傳性易栓癥患者多見抗凝血系統(tǒng)缺陷，此外纖溶系統(tǒng)功能障礙及抑制亦多見于各類型特發(fā)性靜脈血栓患者。因此，實驗室診斷應(yīng)盡可能明確凝血異常的靶點并量化其異常程度。需要注意的是，由于凝血指標標準化及溯源性尚不完善，各實驗室宜建立標準血漿，一般用不少于20例的不同年齡、性別健康人的混合血漿作為標準血漿，以100%作為基線來量化多項血凝學(xué)指標。

1.4整體凝血狀態(tài)評估 血栓或出血的臨床表現(xiàn)是多系統(tǒng)平衡的結(jié)果，患者的宏觀凝血趨勢需通過粘彈性實驗綜合判斷，如血栓彈力圖。該試驗?zāi)芊从衬?、血小板和纖溶等系統(tǒng)總體的功能改變，儀器內(nèi)有計算方法來評估整體凝血強度，如R值、α角、K值和MA值等。需要注意的是，全身整體凝血強度不代表局部凝血強度。如肝硬化患者全身凝血強度減弱，但門靜脈局部卻有可能存在高凝狀態(tài)，約25%患者存在肝門靜脈血栓形成。由于嚴重肝病患者凝血因子和血小板水平伴抗凝、纖溶系統(tǒng)同時減低，患者出血和血栓風(fēng)險并存，宜進行整體血凝狀態(tài)評估。孕產(chǎn)婦普遍存在高凝狀態(tài)，但在羊水栓塞時，可因急劇消耗凝血因子和血小板而導(dǎo)致大出血。部分孕產(chǎn)婦伴有靜脈血栓形成，在孕期應(yīng)防止高凝血導(dǎo)致血栓生成，圍產(chǎn)期則應(yīng)防止病理妊娠相關(guān)凝血異常導(dǎo)致的大出血。腫瘤患者存在高凝狀態(tài)而導(dǎo)致血栓形成[4]，抗凝有益于腫瘤患者預(yù)后，同時患者也會因腫瘤局部壞死、侵犯組織而導(dǎo)致出血。遺傳性易栓癥在我國主要檢查蛋白C、蛋白S和抗凝血酶。獲得性易栓癥往往考慮抗磷脂綜合征，查狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體、抗心磷脂抗體，凝血因子升高[如血管性血友病因子(vWF)、Ⅷ因子升高]，纖溶減低，常常是纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)升高。一般來講，這些指標是求因分析，不是結(jié)果判斷，指標的異常不代表已經(jīng)存在血栓，血栓的診斷還是依賴影像學(xué)證據(jù)。血凝學(xué)指標輔助判斷異常原因，有利于治療處理。

血栓性疾病需抗血小板或抗凝治療，如患者合并出血(如消化道出血)、手術(shù)或嚴重高血壓等伴發(fā)疾病時，需同時做相關(guān)止血處理。每個患者要了解可能影響凝血系統(tǒng)的用藥情況，如激素替代療法、門冬酰胺酶制劑、激素可以導(dǎo)致繼發(fā)性易栓癥。接受抗栓藥物治療的患者需檢測藥物劑量或血藥濃度，其中肝素、低分子肝素、直接口服Ⅹ因子抑制劑用anti-FⅩa監(jiān)測，華法林用國際標準化比率(INR)監(jiān)測。抗血小板藥物治療針對不同藥物使用不同監(jiān)測方法?？傊?，抗栓藥物劑量監(jiān)測，既要防止劑量不足導(dǎo)致抗栓無效，又要防止抗栓過度導(dǎo)致出血[5]。

2 出血性疾病

2.1疾病名稱及亞型 出血主要包括原發(fā)性出血和繼發(fā)性出血性疾病，實際上以繼發(fā)性出血更常見。原發(fā)性出血性疾病，如免疫性血小板減少性紫癜、巨大血小板綜合征、血小板無力癥、血友病A/B、血管性血友病、異常纖維蛋白原血癥(表型為出血或血栓形成)和原發(fā)性纖溶亢進等。繼發(fā)性出血性疾病[6]臨床頗為常見，如維生素K缺乏癥、彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、消化性潰瘍、肝硬化伴食道胃底靜脈曲張破裂、消化道腫瘤、白血病伴出血、腎小球腎炎、腎病綜合征、泌尿系結(jié)石或腫瘤惡液質(zhì)等。

2.2出血部位及出血量估計 需明確出血部位并評估出血量。鼻出血、皮膚黏膜點狀出血，臨床上多數(shù)出血是小血管、微血管及毛細血管出血，常表現(xiàn)為一期止血(血管血小板止血)異常；關(guān)節(jié)腔、肌肉深部出血多與凝血因子缺乏相關(guān)；大動脈出血臨床表現(xiàn)兇險，救治非常困難；對于出血量大且部位不確定時可選擇手術(shù)探查。需注意，一般肉眼觀察很難客觀反映出血量，沒有可見的出血不代表沒有出血，如血胸、血性腹水、消化道出血等，此時潛血試驗陽性和血紅蛋白下降具有提示作用。

2.3檢測項目與出血類型相匹配 出血性疾病應(yīng)明確靶點，包括內(nèi)皮及血管壁損傷，常用檢測指標有vWF、可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)。血小板數(shù)量異常用血細胞分析儀檢測并判斷。血小板功能異常可以用血小板聚集實驗、血栓彈力圖血小板圖、血小板功能檢測儀等方法檢測并判斷。凝血因子原發(fā)、繼發(fā)缺陷主要檢測內(nèi)外源凝血通路各因子，是否存在凝血因子病理性抑制物(如因子抑制物，主要是Ⅷ、Ⅸ因子抑制物)，以及纖溶亢進(如腫瘤表達異源t-PA等)。出血性疾病靶點確定策略，應(yīng)先做篩選試驗，如凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、抗凝血酶(AT)、纖維蛋白原(Fib)，以初步判斷缺陷通路，然后通過血漿混合糾正實驗，判斷是因子缺陷還是因子抑制物存在。對于血小板抗體滴度及因子抑制物滴度，需要有量化評估。

2.4整體凝血狀態(tài)評估 血凝是整體平衡的結(jié)果，凝血狀態(tài)需要整體評估?；颊呖赡艽嬖谘“?、Fib、因子綜合缺陷(如DIC),其凝血狀態(tài)需要用“整體試驗”如粘彈性試驗來評估[7]。另外，“凝血酶生成能力”監(jiān)測可以評估整體凝血活性[8]。肝移植[9]、心血管外科[10]、產(chǎn)科嚴重出血患者都需要進行整體凝血評估[11]。凝血狀態(tài)評估也是臨床選擇血液制品輸注治療(如冷沉淀、新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物、凝血因子、血小板和Fib等)以及判斷輸注效果的重要依據(jù)[12]。目前國內(nèi)外主流輸血指南都明確基于血栓彈力圖及凝血篩選試驗來評估成分輸血等必要性和實施效果[13]。

2.5伴發(fā)疾病及用藥 臨床出血治療原則，以治療原發(fā)疾病為主，同時借助實驗室檢測精確評估出血程度，指導(dǎo)成分輸血。如治療DIC導(dǎo)致的出血首先應(yīng)控制或去除原發(fā)疾病，而消化性潰瘍、腫瘤性出血、血液病出血、內(nèi)外科血尿等亦需通過控制原發(fā)病實現(xiàn)止血。另外，臨床出血還有很多是由于抗栓藥物導(dǎo)致，如抗血小板藥物、抗凝藥物、溶栓藥物等。有一些非甾體抗炎藥物在臨床抗炎使用，也會引起血小板功能異常，其他如頭孢類抗菌藥物也會引起凝血異常，需臨床醫(yī)生注意。

3 結(jié)語

綜上所述，對臨床血栓與出血性疾病作出全面的診斷，絕不是只有血常規(guī)、血凝學(xué)篩查實驗就可以完成。肝硬化患者常常有出血風(fēng)險，但是門靜脈血栓也常常發(fā)生；伴有潰瘍出血的患者，心腦血管血栓抗栓治療需要綜合評估。臨床檢驗人員應(yīng)積極參與臨床出凝血疾病會診，結(jié)合臨床資料和實驗診斷思路，得出完整的診斷。此工作完成的最佳人員，無疑是掌握出凝血實驗診斷技能的臨床檢驗醫(yī)師。切實解決臨床具體問題，是檢驗科發(fā)展必由之路。