低劑量電離輻射職業(yè)接觸人群的健康效應(yīng)研究進展

高宇 趙 鳳玲 王平 呂玉民

河南省職業(yè)病防治研究院毒理研究室，鄭州 450052

低劑量電離輻射（low dose ionizing radiation，LDIR）是與人類關(guān)系最密切的輻射類型，主要來源于天然本底輻射和醫(yī)療照射。1991 年，聯(lián)合國原子輻射效應(yīng)科學委員會將LDIR 定義為劑量低于200 mGy 或劑量率低于0.1 mGy/min（1 h 以內(nèi)或1 h 以上的平均劑量率）的X 射線或γ 射線的外照射[1]。與中等或較大劑量輻射所致的生物學效應(yīng)相比，LDIR 致機體損傷效應(yīng)的類型、發(fā)生方式和機制更為多樣和復雜。盡管短時間內(nèi)的LDIR 暴露不足以引起臨床上可觀察到的急性放射損傷，但長期暴露可能會引起嚴重的、不可逆的有害效應(yīng)。隨著電離輻射在能源、工業(yè)、農(nóng)業(yè)和醫(yī)療等方面的廣泛應(yīng)用，放射工作人員成為LDIR 的主要受照群體，其長期受照所致的健康效應(yīng)受到國內(nèi)外研究者的重視和關(guān)注。我們結(jié)合國內(nèi)外研究成果，對LDIR 所致放射工作人員職業(yè)健康效應(yīng)的研究進展進行綜述，為放射工作人員的健康監(jiān)護及輻射防護策略的制定提供依據(jù)和參考。

1 血細胞指標改變

機體不同組織和器官對電離輻射的敏感程度不同，其中，造血系統(tǒng)的輻射敏感性最高。放射線可減弱造血干細胞的自我更新能力，造成骨髓急性或持久性抑制，從而導致造血功能低下和外周血中有形細胞異常，主要表現(xiàn)為以中性粒細胞為主的WBC、RBC 和血小板（platelets，PLT）數(shù)量減少，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）含量下降[2]。Maks 等[3]的動物實驗結(jié)果表明，暴露于高劑量率和低劑量率質(zhì)子及γ 射線的小鼠的WBC 數(shù)量呈劑量依賴性降低。Caciari 等[4]報道，與對照組相比，放射工作人員的總WBC 平均值及其分布均顯著降低。李建杰等[5]的流行病學分析結(jié)果顯示，放射工作人員的RBC、PLT 及淋巴細胞數(shù)量與其工齡呈負相關(guān)，即隨著工齡的延長而逐漸減少。但也有文獻報道，放射工作人員的WBC 和RBC 數(shù)量及Hb 含量有隨工齡增加而升高的趨勢，這可能是由于機體造血系統(tǒng)損傷與輻射修復同時存在，長期LDIR 使機體代償能力增強，產(chǎn)生了一定的適應(yīng)性[6]。隨后，有研究者進一步比較了不同工種放射性工作人員的外周血象指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，介入放射工作人員的WBC 異常率高于從事普通影像診斷的人員（P<0.05），這提示介入放射工作人員的健康可能更易受到損害[7]。張其波等[8]的研究結(jié)果也顯示，不同累積劑量的放射工作人員WBC、RBC 和PLT 數(shù)量及Hb 含量有明顯差異（P<0.05），但與損傷無明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)，人外周血淋巴細胞的不同功能亞群對電離輻射的敏感程度不同，目前公認的輻射敏感性從高到低的淋巴細胞依次為CD8+T 淋巴細胞、B 淋巴細胞和CD4+T 淋巴細胞[9]?？偠灾?，外周血象指標的改變可能有助于評估LDIR 所致造血系統(tǒng)損傷的程度及輻射危害效應(yīng)。

2 甲狀腺功能異常

甲狀腺作為人體最大的內(nèi)分泌腺體，極易受到電離輻射的影響，從而產(chǎn)生形態(tài)和（或）功能的改變，甲狀腺結(jié)節(jié)是甲狀腺異常最為顯著的表現(xiàn)。長期LDIR 可能對甲狀腺功能有抑制或損害作用[10-12]。Ron[13]發(fā)現(xiàn)，接觸低、中劑量電離輻射的人群，其甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺腺瘤的發(fā)生率隨暴露劑量的增加而升高。Lee 等[14]也發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療機構(gòu)中放射工作人員的甲狀腺癌發(fā)病率略高于一般人群，但未顯示與劑量有關(guān)。涂雷等[15]對醫(yī)療機構(gòu)中放射工作人員的甲狀腺結(jié)節(jié)進行橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放射工作人員的甲狀腺結(jié)節(jié)異常率明顯升高，且與劑量和工齡呈正相關(guān)（P<0.05）。我國最新發(fā)布的《放射性甲狀腺疾病診斷標準》[16]中規(guī)定血清T3和T4水平降低，TSH 水平升高，并有明顯的甲狀腺功能減退的癥狀和體征為臨床型甲狀腺功能減退；而亞臨床甲狀腺功能減退則只有TSH 水平升高，血清T3和T4水平正常。高錦等[17]的研究結(jié)果顯示，我國放射工作人員的血清T3和T4水平均較對照組降低，但TSH 水平升高，且差異均有統(tǒng)計學意義。陳滿連和李鶴展[18]的研究結(jié)果顯示，放射工作人員的血清T3水平高于非放射工作人員，而TSH 水平則明顯較低。朱春華和朱玉華[19]對從事介入治療的放射工作人員的甲狀腺功能進行檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與從事X 射線診斷的人員相比，介入放射工作人員的血清T3和T4水平偏高，TSH 水平偏低（P<0.05）。但目前學術(shù)界在LDIR 對甲狀腺功能的影響方面存在爭議，也有部分研究未發(fā)現(xiàn)放射醫(yī)務(wù)工作人員的甲狀腺功能有明顯改變。因此，開展大樣本人群的健康監(jiān)護及機制研究，深入探討放射線對醫(yī)療放射工作人員甲狀腺的損傷及其機制是必要的。

3 眼晶狀體損傷

放射性白內(nèi)障在放射損傷中占據(jù)重要地位，眼晶狀體是電離輻射的敏感器官之一。國外很多研究者從分子、細胞水平以及人群隊列上證明，長期LDIR 可增加眼晶狀體混濁的檢出率和患放射性白內(nèi)障的風險，且射線接觸者的眼晶狀體混濁主要發(fā)生在后極后囊下皮質(zhì)內(nèi)，而非射線接觸者主要是前囊下的混濁[20-22]。Jacob 等[22]發(fā)現(xiàn)，放射工作人員，尤其是介入放射工作人員，眼晶狀體后囊下混濁的發(fā)生率明顯高于非放射工作人員。與此同時，國內(nèi)的受照人群數(shù)據(jù)和實驗動物模型研究也得出一致結(jié)論，如Zhou 等[23]發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，放射工作人員白內(nèi)障的發(fā)病年齡明顯降低。張艷艷等[24]發(fā)現(xiàn)，電離輻射對眼晶狀體的損傷存在性別差異，女性的眼晶狀體異常率略高于男性（P<0.05），這可能與男女體質(zhì)、潛伏期和遺傳基因等多方面的差異有關(guān)。潘志峰等[25]的研究結(jié)果顯示，累積受照劑量>5 mSv 或放射工齡>10 年者的晶狀體混濁患病率明顯升高，且介入放射工作人員的眼晶狀體混濁患病率明顯高于其他工種的放射工作人員。邵云平等[26]的報道也顯示，與從事放射診斷和治療工作的人員相比，從事核醫(yī)學和介入放射學的工作人員更容易發(fā)生后囊下眼晶狀體混濁?？偟膩碚f，LDIR 對眼晶狀體的損傷作用較為明顯，這提示放射工作人員，尤其是介入放射工作人員，在職業(yè)活動中應(yīng)加強眼部防護（如配戴防護眼鏡等），并做好劑量監(jiān)測及健康監(jiān)護工作，有條件者可開展眼晶狀體劑量監(jiān)測工作。2012 年，國際放射防護委員會特別建議，應(yīng)降低職業(yè)照射的眼晶狀體劑量限值，推薦連續(xù)5 年的平均當量劑量不超過20 mSv，任何一年的當量劑量不超過50 mSv[27]。這為我國國家標準的修訂以及加強放射工作人員眼晶狀體的輻射防護提供了科學依據(jù)。

4 生殖功能障礙

電離輻射對生殖系統(tǒng)的危害主要表現(xiàn)為對性腺（睪丸和卵巢）的損傷作用。即使是LDIR 也會破壞生殖細胞并影響配子的產(chǎn)生和（或）功能，可導致暫時或持久性的精子缺乏或不孕，使受照者的生育能力降低甚至完全喪失[28]。有研究者指出，睪丸的受照劑量>0.46 Gy 時將影響生精上皮的生精能力，劑量越大，生物效應(yīng)越嚴重，但這不是一種絕對的線性劑量-效應(yīng)關(guān)系[29]。Grewenig 等[30]對受輻射小鼠的睪丸細胞DNA 損傷進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使是極低劑量的電離輻射（100 mGy 或10 mGy），也可以誘導睪丸細胞的DNA 雙鏈斷裂，促使精原細胞凋亡，從而影響精子生成。流行病學調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非射線接觸者相比，在男性射線接觸者中可觀察到更高數(shù)量的DNA 斷片和高甲基化精子（P<0.05），這表明職業(yè)性LDIR 暴露可能破壞精子遺傳和表觀遺傳完整性[31]。女性卵巢對電離輻射同樣敏感，輻射暴露可使女性卵巢功能紊亂，引起卵巢早衰，降低女性生育能力。胡麗等[32]發(fā)現(xiàn)，接觸放射線是女性不孕的影響因素，其發(fā)生不孕的危險性是非射線接觸者的1.679 倍。盡管有報告證實LDIR（<0.5 Gy）不會造成人卵原細胞凋亡，但Pesty等[33]認為，極低劑量的電離輻射也會導致原始卵泡和成熟卵巢中初級卵泡的急劇減少以及竇前卵泡的卵泡閉鎖增加，從而增加女性不孕、遺傳和致畸的風險。電離輻射也可誘導精子和卵細胞的染色體畸變，影響胚胎發(fā)育，增加子代致畸風險。因此，放射工作人員，尤其是妊娠期或哺乳期婦女，應(yīng)增強自我防護意識，在職業(yè)活動中注意佩戴適當?shù)姆雷o用品，降低生殖系統(tǒng)損傷的風險，防止對子代產(chǎn)生不良后果。

此外，有流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，人類的出生性別比例也可作為遺傳健康或遺傳損害的指標，電離輻射可使暴露人群后代的性別比發(fā)生變化，且父親與母親暴露所產(chǎn)生的性別比有所差異[34]。Scherb和Voigt[35]發(fā)現(xiàn)，切爾諾貝利核事故后，歐洲的性別比大幅度上升，大約每10 年增加0.42%；德國和瑞士的核設(shè)施在運行期間，35 km 范圍內(nèi)的性別比從0.3%增加至0.4%。但Yadollahi 等[36]的研究結(jié)果表明，與非放射接觸者相比，男性放射工作者生育男孩的概率減少?？偠灾婋x輻射暴露對性別比的影響及其機制仍不明確，未來可作為輻射生殖效應(yīng)研究的一個重點方向進行深入研究。

5 免疫功能改變

長期LDIR 暴露可能會通過多種途徑影響免疫系統(tǒng)的功能。聯(lián)合國原子輻射效應(yīng)科學委員會認為，LDIR 可通過引起機體免疫功能紊亂或炎癥反應(yīng)以誘導疾病的發(fā)生[37]，但其機制尚不明確，這可能與LDIR 使T 細胞亞群，尤其是輔助性T 細胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生變化，影響參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的各種細胞因子的水平，從而改變機體免疫功能和狀態(tài)有關(guān)。動物實驗結(jié)果表明，小鼠經(jīng)低劑量（0.075～0.200 Gy）全身照射后，白細胞介素（interleukin，IL）-10 水平明顯降低（P<0.05）[38]；人群調(diào)查結(jié)果同樣顯示，從事放射診斷、放射治療和介入放射學工作的男性的IL-10 表達水平均低于正常人群（P<0.05）[39]。IL-10 可通過抑制IL-12 來抑制1 型輔助性T 細胞的分化和增殖[40]，而IL-10 水平降低則表明其介導的體液免疫受到抑制，從而促進1 型輔助性T 細胞分化。此外，Godekmerdan等[41]的流行病學研究結(jié)果顯示，長期LDIR 暴露對細胞和體液免疫水平的弱化主要表現(xiàn)為CD4＋T細胞的減少，CD4/CD8 比值及免疫球蛋白水平的降低。

然而，學術(shù)界關(guān)于LDIR 對免疫細胞的影響仍存在很大爭議。部分研究并未發(fā)現(xiàn)長期LDIR 接觸人群T 細胞和B 細胞等的明顯變化[42]；還有學者認為LDIR 具有免疫刺激作用，可使某些細胞因子的分泌增加，從而提高機體的免疫監(jiān)視和調(diào)節(jié)能力，如我國陽江高本底居民的血清IL-2 水平和p53基因表達水平增高，這提示長期LDIR 暴露可能會增強機體免疫[43]。李小凱和張伶[44]發(fā)現(xiàn)，放射工作人員的免疫球蛋白A 和免疫球蛋白B 含量隨著工齡的延長而增加，這表明長期LDIR 暴露可刺激免疫球蛋白的分泌，從而增強免疫系統(tǒng)功能。Karimi等[45]報道，與正常人群相比，放射工作人員的血清γ-干擾素水平升高，IL-4 水平降低，因此認為LDIR 暴露可刺激機體免疫功能以抵抗腫瘤細胞或致病因子，從而降低各種疾病的患病率。

6 細胞遺傳學效應(yīng)

DNA 是輻射生物效應(yīng)的主要靶分子，電離輻射可通過誘導單鏈和雙鏈斷裂，堿基位點改變或堿基氧化發(fā)揮其遺傳毒性作用。外周血淋巴細胞染色體畸變（chromosomal aberrations，CAs）和微核是評價輻射損傷最常用的細胞遺傳學指標。CAs 可直接反映DNA 損傷，其中，雙著絲粒體因其極低的本底值和輻射特異性成為生物劑量學中估算生物劑量的“金標準”[46]。大多數(shù)研究結(jié)果表明，與正常人群相比，低劑量射線接觸者外周血淋巴細胞CAs率顯著升高[47]。Saberi 等[48]報道，醫(yī)療機構(gòu)中從事血管造影的放射工作人員體內(nèi)觀察到的CAs 率顯著高于從事放療和CT 掃描的工作人員（P<0.05）。本實驗室最近的研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療行業(yè)放射工作人員具有更高的無著絲粒斷片、雙著絲粒體和易位率，且易位率隨年有效劑量的增加而升高（P<0.05）[49]。因此，應(yīng)繼續(xù)開展放射工作人員外周血淋巴細胞CAs 分析，尤其重點關(guān)注介入工作人員的CAs 率，進一步分析其與放射工齡和累積受照劑量的關(guān)系。

微核是細胞內(nèi)染色體斷片或有絲分裂過程中丟失的整條染色體，在分裂后期不能被納入子核而游離在細胞質(zhì)中所形成的單個或多個小核。研究證明，輻射誘發(fā)的微核率和CAs 率存在良好的相關(guān)性，可間接反映機體的輻射損傷程度[47,50]。外周血淋巴細胞微核檢測亦是評價職業(yè)受照人群輻射生物效應(yīng)的一種簡便實用的細胞遺傳學指標[50]。近年來，本實驗室和其他國內(nèi)學者的報道均顯示，介入醫(yī)學工作人員的微核率高于從事放射診斷和治療等工種的人員，但與暴露劑量未見明顯相關(guān)性[50-52]，而國外學者的研究結(jié)果表明，LDIR 暴露人群的微核率隨暴露時間的增加而升高（0.303 微核/年）[53]。然而，該指標在評價放射工作人員輻射損傷的敏感性上仍存在爭議，也有研究并未發(fā)現(xiàn)LDIR 對醫(yī)療機構(gòu)中放射工作人員的外周血淋巴細胞微核率有明顯影響[54]。因此，微核對于評價輻射損傷敏感性的問題仍需進一步探討。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，大量證據(jù)表明電離輻射沒有安全劑量，即使是LDIR 也會對機體的分子、細胞、組織及器官造成損害。隨著電離輻射在各行各業(yè)的廣泛應(yīng)用，放射工作人員職業(yè)性LDIR 暴露所致的健康風險不容忽視。由于機體不同組織器官對電離輻射的敏感程度不同，目前學術(shù)界對放射工作人員健康效應(yīng)的研究主要聚焦于造血系統(tǒng)、甲狀腺、眼晶狀體和性腺等組織器官的形態(tài)和功能改變。盡管大多數(shù)研究結(jié)果表明，職業(yè)性LDIR 暴露會對放射工作人員，尤其是核醫(yī)學和介入放射學工作人員的上述組織器官造成不良影響，且低劑量輻射損傷更為明顯，但仍有部分研究者對此提出異議，其結(jié)果的不一致性主要體現(xiàn)在這些生物學改變與對照組相比，差異是否有統(tǒng)計學意義，以及是否與放射工齡、工種和輻射劑量有關(guān)。實踐證明，外周血淋巴細胞CAs 是現(xiàn)有的評價LDIR 所致放射工作人員輻射損傷最敏感的指標，在尚未發(fā)現(xiàn)新的特異性生物標志物之前，應(yīng)繼續(xù)開展放射工作人員外周血淋巴細胞CAs 分析[55]。此外，近年來LDIR 誘導的機體“適應(yīng)性反應(yīng)”及“興奮效應(yīng)”成為放射生物學領(lǐng)域的研究熱點，但其生物學機制尚不明確。

因此，進一步對LDIR 所致放射工作人員的健康效應(yīng)進行研究，探索其發(fā)生發(fā)展的生物學機制是十分必要的?？山⑽覈派涔ぷ魅藛T的隊列研究，進一步探討LDIR 對放射工作人員健康的影響，在隨訪中對放射工作人員可能發(fā)生的疾病做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，以期最大程度保證放射工作人員的健康與安全。此外，考慮到LDIR 誘導的適應(yīng)性反應(yīng)，加強受照人群的免疫學相關(guān)指標的研究是有意義的。在使用電離輻射造福于民的同時，如何利用電離輻射誘導的興奮效應(yīng)和適應(yīng)性反應(yīng)，將輻射有害效應(yīng)盡可能減少至合理的最低水平是未來研究的重要方向和長遠目標。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 高宇負責資料的收集、綜述的撰寫；趙鳳玲、王平負責綜述的審閱和修改；呂玉民負責指導綜述的撰寫和修訂。