首次發(fā)作抑郁癥患者靜息態(tài)fMRI 低頻振幅的初步研究

邱晶 王慧2 王蕾 周治 強(qiáng) 徐雅潔2 顧衛(wèi)國(guó)

1 蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院影像科 215000；2 中國(guó)科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所醫(yī)學(xué)影像室 215163

抑郁癥是一種以明顯而持久的情緒低落、興趣減退及思維緩慢等為主要表現(xiàn)的心理障礙，對(duì)患者的工作和生活以致生命造成嚴(yán)重威脅。抑郁癥已成為僅次于心腦血管病的人類第二大疾病[1]。然而，目前對(duì)于抑郁癥的研究尚不充分，對(duì)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和病因尚不明確[2]。

近年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)在精神和心理疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，基于血氧水平依賴的靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）技術(shù)[3]，作為研究腦功能異常的方法有著自己特有的優(yōu)勢(shì)，其可以在無(wú)創(chuàng)傷條件下對(duì)大腦進(jìn)行特定的研究，并有較高的空間分辨率[4]，被廣泛應(yīng)用于靜息態(tài)人腦自發(fā)活動(dòng)的研究中。在眾多rs-fMRI 指標(biāo)中，低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）被認(rèn)為可以反映靜息態(tài)下大腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)水平的高低，具有重要的生理意義[5]，可能是研究抑郁癥患者發(fā)病機(jī)制的有效方法[6]；而低頻振幅比率（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）是一種改良的ALFF 方法，通過(guò)采用0.01～0.08 Hz 之間的信號(hào)振蕩平均強(qiáng)度與整個(gè)頻段振蕩信號(hào)的比值，可去除生理噪音帶來(lái)的影響，提高檢測(cè)腦自發(fā)活動(dòng)的靈敏度和特異度[7-8]。因此，本研究采用ALFF 和fALFF 的方法，初步探討首次發(fā)作抑郁癥患者局部腦區(qū)活動(dòng)的異常變化，為抑郁癥可能的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 抑郁癥組

選取2019 年1 月至12 月就診于蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院心理門(mén)診的抑郁癥患者17 例，其中男性5 例、女性12 例，年齡19～54（37.18±11.53）歲，受教育年限6～16 年。為保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性及一致性，所有入組標(biāo)準(zhǔn)及量表評(píng)定均由2 位精神科主治醫(yī)師完成。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]和美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（DSM-5）抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②首次發(fā)作且未用藥的患者；③17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale， HAMD-17） 總分≥17 分；④年齡為18～60 周歲；⑤右利手；⑥無(wú)MRI 禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)存在病變者（包括神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦外傷或腦血管病等腦器質(zhì)性病變等）；②存在其他基礎(chǔ)性疾病者（不穩(wěn)定性心血管、呼吸、內(nèi)分泌或免疫相關(guān)等疾?。虎燮渌窦膊』蚍盟幬镆鸬睦^發(fā)性抑郁者；④合并其他精神障礙或藥物、酒精依賴者；⑤存在MRI 絕對(duì)禁忌證或其他情況不能配合檢查者。

1.1.2 正常對(duì)照組

收集2019 年1 月至12 月面向社會(huì)招募的正常志愿者17 名，其中，男性8 名、女性9 名，年齡20～58（37.24±13.50）歲，受教育年限9～16 年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①精神狀況良好，無(wú)家族性精神疾病病史；②無(wú)顱腦外傷及手術(shù)史；③無(wú)嚴(yán)重的器質(zhì)性疾??；④右利手；⑤無(wú)MRI 禁忌證。

所有受試者或其家屬均簽署了知情同意書(shū)。本研究獲得了蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：蘇廣倫審2019-030。

1.2 掃描方法

所有受試者均采用德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的SIEMENS 3.0T MRI 系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，采用16 通道頭線圈。受試者均為頭先進(jìn)，仰臥位，掃描時(shí)受試者清醒、閉眼、頭部固定、安靜平臥于檢查床上，進(jìn)行常規(guī)磁共振T1、T2 加權(quán)成像平掃，對(duì)頭部未發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)者，進(jìn)行rs-fMRI 掃描。血氧水平依賴rs-fMRI 掃描采用平面回波成像序列采集，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（TR）2000 ms、回波時(shí)間（TE）30 ms、翻轉(zhuǎn)角90°、層厚3.5 mm、層距0.9 mm、視野224 mm×224 mm、矩陣64×64、體素大小3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，層數(shù)32，采集240 個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

在MATLAB R2017a 平臺(tái)上運(yùn)行DPABI V4.3[11]，對(duì)rs-fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，為避免MRI 設(shè)備勻場(chǎng)效應(yīng)及受試者不適應(yīng)封閉的磁體環(huán)境對(duì)后續(xù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果造成的影響，去除rs-fMRI 前10 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，將后續(xù)230 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的功能影像數(shù)據(jù)納入分析，對(duì)功能影像預(yù)處理，進(jìn)行時(shí)間校正（slice timing）、空 間 對(duì) 齊（realignment）、空 間 標(biāo) 準(zhǔn) 化（normalization）和空間平滑（smooth），去除頭動(dòng)平移≥3 mm 與旋轉(zhuǎn)移動(dòng)≥3°的受試者圖像，其余圖像均納入后續(xù)分析。

采用DPARSF 4.4 軟件[11]對(duì)上述圖像進(jìn)行去線性漂移，對(duì)0.01～0.08 Hz 下信號(hào)的功率譜進(jìn)行開(kāi)方，得到ALFF 值；將此范圍內(nèi)的ALFF 值相加得到其總值，與0.01～0.25 Hz 的全頻段振幅總值相除，即得到fALFF。將每個(gè)體素的ALFF 值及fALFF與全腦信號(hào)幅值均值相除，對(duì)全腦的體素進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.4 ALFF 值和fALFF 的分析及顯示

采用REST1.8 軟件基于蒙特卡羅模擬法AlphaSim對(duì)結(jié)果進(jìn)行多重校正（單個(gè)體素P<0.005，連續(xù)體素?cái)?shù)k≥50、校正后P<0.05），并將結(jié)果疊加于標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)模板，最終提取首發(fā)抑郁癥組患者與正常對(duì)照組受試者對(duì)比異常的腦區(qū)ALFF 值和fALFF，并確定對(duì)應(yīng)MNI（蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究）坐標(biāo)以及BA（Brodmann）分區(qū)上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義腦區(qū)的具體解剖位置。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0 軟件對(duì)人口學(xué)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。采用DPABI V4.3 軟件對(duì)上述MRI 預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，在方差齊的情況下，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。對(duì)腦區(qū)ALFF 值和fALFF 分別與HAMD-17評(píng)分行Pearson相關(guān)性分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

抑郁癥組與正常對(duì)照組的年齡、性別及受教育程度之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。正常對(duì)照組的HAMD-17 評(píng)分明顯低于抑郁癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=?15.250，P<0.001）。

2.2 抑 郁 癥 組 與 正 常 對(duì) 照 組ALFF 值 有 差 異 的腦區(qū)

抑郁癥組患者腦區(qū)右前扣帶回、右前扣帶回和旁扣帶回的ALFF 值均較正常對(duì)照組減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=?7.08、?4.56，均P<0.05）。其他具體數(shù)值見(jiàn)表2。抑郁癥組與正常對(duì)照組ALFF 值有差異的腦區(qū)橫斷面和矢狀面MRI 圖像見(jiàn)圖1和圖2。

表1 抑郁癥組與正常對(duì)照組的臨床特點(diǎn)Table 1 Clinical characteristics of depression and control group

2.3 抑郁癥組與正常對(duì)照組fALFF 有差異的腦區(qū)

抑郁癥組患者腦區(qū)右前扣帶回的fALFF 較正常對(duì)照組降低，左舌回的fALFF 較正常對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=?5.64、4.61，均P<0.05），具體數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表3。抑郁癥組與正常對(duì)照組fALFF 有差異的腦區(qū)橫斷面和矢狀面MRI 圖像見(jiàn)圖3 和圖4。

2.4 ALFF 值和fALFF 與HAMD-17 評(píng)分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，首發(fā)抑郁癥患者腦區(qū)右前扣帶回ALFF 值與其HAMD-17 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=?0.640，P=0.006）（圖5），而右旁扣帶回ALFF 值、右前扣帶回及左舌回fALFF 與其HAMD-17 評(píng)分均無(wú)相關(guān)性（r=?0.328、?0.029、?0.052，均P＞0.05）。

表2 抑郁癥組與正常對(duì)照組腦區(qū)ALFF 值的差異Table 2 Differences in amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group

圖1 抑郁癥組與正常對(duì)照組ALFF 值有差異的腦區(qū)橫斷面MRI 圖像 圖中，顏色條代表t 值，均P<0.05；在腦區(qū)結(jié)構(gòu)圖中，藍(lán)色代表ALFF 值降低的區(qū)域。ALFF：低頻振幅Fig. 1 Differences in amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group in axial position

圖2 抑郁癥組與正常對(duì)照組ALFF 值有差異的腦區(qū)矢狀面MRI 圖像 圖中，顏色條代表t 值，均P<0.05；在腦區(qū)結(jié)構(gòu)圖中，藍(lán)色代表ALFF 值降低的區(qū)域。ALFF：低頻振幅Fig. 2 Differences in amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group in sagittal position

表3 抑郁癥組與正常對(duì)照組腦區(qū)fALFF 的差異Table 3 Differences in fractional amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control groups

3 討論

近年來(lái)，隨著腦部影像學(xué)的發(fā)展，強(qiáng)烈提示抑郁癥可能是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常導(dǎo)致的神經(jīng)功能調(diào)節(jié)異常，而非單一腦部局灶性病變所致[12-13]。ALFF技術(shù)運(yùn)用低頻段（0.01～0.08 Hz）的大腦自發(fā)活動(dòng)血氧水平依賴信號(hào)，探測(cè)靜息態(tài)下大腦局部腦活動(dòng)強(qiáng)度，可反映大腦的自發(fā)神經(jīng)功能，并能準(zhǔn)確定位有變化的腦區(qū)域，被廣泛應(yīng)用于臨床研究[7]。當(dāng)局部腦區(qū)ALFF 值升高時(shí)，說(shuō)明該處神經(jīng)元活動(dòng)性增強(qiáng)，反之則說(shuō)明該處神經(jīng)元活動(dòng)性減弱[14]。但由于操作時(shí)儀器噪聲大，大腦某些部位如腦室會(huì)出現(xiàn)較大能量，且對(duì)研究結(jié)果來(lái)說(shuō)并不一定有生理意義，因此Zou 等[7]提出fALFF 方法，將所得低頻率的能量除以整個(gè)頻率范圍內(nèi)的能量，有效避免了腦室等生理噪聲的影響，提高了自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)檢測(cè)的靈敏度及特異度[15]。本研究采用ALFF 和fALFF方法，探討了首發(fā)抑郁癥患者局部腦區(qū)活動(dòng)的異常變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALFF 值和fALFF 異常的腦區(qū)有相同的，也有不同的，這有利于更加全面地定位首發(fā)抑郁癥患者功能異常的腦區(qū)，為抑郁癥可能的病理生理機(jī)制提供理論依據(jù)，為早期診斷提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。

圖3 抑郁癥組與正常對(duì)照組fALFF 有差異的腦區(qū)橫斷面MRI 圖像 圖中，顏色條代表t 值，均P<0.05；在腦區(qū)結(jié)構(gòu)圖中，紅色代表fALFF 升高的區(qū)域，藍(lán)色代表fALFF 降低的區(qū)域。fALFF：低頻振幅比率Fig. 3 Differences in fractional amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group in axial position

圖4 抑郁癥組與正常對(duì)照組fALFF 有差異的腦區(qū)矢狀面MRI 圖像 圖中，顏色條代表t 值，均P<0.05；在腦區(qū)結(jié)構(gòu)圖中，紅色代表fALFF 升高的區(qū)域，藍(lán)色代表fALFF 降低的區(qū)域。fALFF：低頻振幅比率Fig. 4 Differences in fractional amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group in sagittal position

抑郁癥是一種發(fā)作性疾病，在發(fā)作期會(huì)出現(xiàn)心境低落及相關(guān)癥狀，且患者社會(huì)功能受損，而發(fā)作間隙時(shí)心理活動(dòng)可以完全正常。根據(jù)之前（間隔至少2 個(gè)月前）是否有過(guò)另一次抑郁發(fā)作，抑郁癥分為首次發(fā)作抑郁癥和復(fù)發(fā)性抑郁癥。在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中，較多學(xué)者認(rèn)為與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)最早由Raichle 等[16]提出，主要腦區(qū)包括內(nèi)側(cè)前額葉、扣帶回、雙側(cè)角回及楔前葉等，與人腦對(duì)內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測(cè)、情緒的加工、情景記憶的提取等功能密切相關(guān)，其中前額葉、扣帶回等在信息傳輸與整合中起非常重要的作用，兩者的異?？赡苁菍?dǎo)致整個(gè)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能異常的關(guān)鍵。扣帶回前下部主要與人的情緒加工有關(guān)，其功能異?？赡軐?dǎo)致情緒加工發(fā)生障礙，情緒加工障礙是抑郁癥的重要表現(xiàn)之一，因此扣帶回是抑郁癥病理生理學(xué)研究中重要的結(jié)構(gòu)和功能區(qū)域[17]。Meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組的前扣帶回體積顯著縮小[18-19]，而基于體素的重性抑郁障礙形態(tài)學(xué)研究的Meta 分析結(jié)果表明，雙側(cè)前扣帶皮層灰質(zhì)的減少與抑郁癥的病因有關(guān)[20]。另有研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者在雙側(cè)扣帶回存在ALFF 值異常[21]。Lai 等[22]的研究證實(shí)了首發(fā)抑郁癥患者右前扣帶回的局部一致性（Reho）降低，并與抑郁癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)右前扣帶回ALFF 值和fALFF 均明顯降低，這一結(jié)果與既有結(jié)論相符，且該部位的ALFF 值與HAMD-17 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，結(jié)合既往研究提示，抑郁癥患者不僅扣帶回體積減少，且該區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)性也有所減弱，因此抑郁癥的發(fā)病可能與扣帶回體積的減少及該區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)性減弱有關(guān)，進(jìn)一步表明了前扣帶回可能與抑郁癥常伴隨的認(rèn)知障礙、情緒障礙和焦慮情緒有關(guān)[23]。

圖5 17 例首發(fā)抑郁癥患者右前扣帶回ALFF 值與HAMD-17 評(píng)分的相關(guān)性結(jié)果 圖中，ALFF：低頻振幅；HAMD-17：17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表Fig. 5 Correlation between amplitude of low frequency fluctuation values of right anterior cingulate gyrus and HAMD-17 score in 17 patients with first episode depression

枕葉位于大腦半球后部，是視覺(jué)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，主要參與視覺(jué)信息的接收和整合、面部和情緒的識(shí)別等[24]。枕葉受損時(shí)不僅會(huì)發(fā)生與視覺(jué)相關(guān)的功能缺陷，還會(huì)引起記憶和運(yùn)動(dòng)知覺(jué)等功能的障礙，其組成部分舌回是視覺(jué)識(shí)別環(huán)路中最重要的腦區(qū)。Yue 等[25]的研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者面部情緒處理異常是由舌回和右梭狀回之間的視覺(jué)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)聯(lián)結(jié)脫離引起的。有研究者發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者治療后右舌回的fALFF 減低[17]，而我們研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組較正常對(duì)照組左舌回的fALFF增加，因此舌回神經(jīng)元活動(dòng)的異常改變可能是視覺(jué)識(shí)別網(wǎng)絡(luò)障礙及情感系統(tǒng)損壞的神經(jīng)基礎(chǔ)。

本研究中首發(fā)抑郁癥患者右前扣帶回ALFF 值和fALFF 均明顯降低，右前扣帶回和旁扣帶回ALFF 值降低，左舌回fALFF 增高，顯示ALFF 值和fALFF 的差異腦區(qū)有重疊，也有不同。正常對(duì)照組和抑郁癥組的ALFF 值是有差異的，而正常對(duì)照組和抑郁癥組的整個(gè)頻率范圍的能量也是不同的，可能會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果，因此需同時(shí)計(jì)算ALFF 值和fALFF，更加充分、全面地定位首發(fā)抑郁癥患者異常功能的腦區(qū)。

本研究也具有一定局限性，如樣本量較小、年齡區(qū)間較小、只有首發(fā)抑郁癥患者、沒(méi)有包括難治性抑郁癥及治療干預(yù)后抑郁癥患者等，這些均可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此在未來(lái)的研究中需要擴(kuò)大樣本數(shù)量、擴(kuò)大年齡區(qū)間、增加不同類型的患者。

綜上所述，本研究證實(shí)了首發(fā)抑郁癥患者在靜息狀態(tài)下腦功能區(qū)ALFF 值及fALFF 均發(fā)生變化，右前扣帶回及右舌回的自發(fā)性腦神經(jīng)活動(dòng)異?？赡軈⑴c了抑郁癥發(fā)病的病理學(xué)機(jī)制，同時(shí)說(shuō)明ALFF值及fALFF 可用來(lái)檢測(cè)腦功能障礙的異常變化。在今后的研究中擬將ALFF 值、fALFF 與抑郁癥患者臨床治療前后的變化結(jié)合起來(lái)，觀察疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸時(shí)大腦內(nèi)的持續(xù)變化過(guò)程，分析首發(fā)抑郁癥患者臨床表現(xiàn)與靜息狀態(tài)腦功能成像技術(shù)相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，進(jìn)一步揭示抑郁癥患者腦內(nèi)功能性異常的改變與抑郁癥的治療方法及預(yù)后的相關(guān)性。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 邱晶、王慧負(fù)責(zé)論文的撰寫(xiě)；王蕾、周治強(qiáng)負(fù)責(zé)磁共振數(shù)據(jù)的采集；徐雅潔負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析；顧衛(wèi)國(guó)負(fù)責(zé)論文的審閱。