線粒體衍生肽MOTS-c與代謝性疾病

蔣芬 肖新華

南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，衡陽 421001

MOTS-c是一種新型的線粒體衍生肽，Lee等[1]于2015年首次發(fā)現(xiàn)。目前研究表明，MOTS-c在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、代謝性骨病等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。本文就MOTS-c與代謝性疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MOTS-c概述

線粒體衍生肽MOTS-c是線粒體12S rRNA開放閱讀框編碼的多肽，由16個氨基酸組成。MOTS-c在嚙齒類動物和人類的各種組織(大腦、心臟、肝臟、肌肉、睪丸、腎臟、腸道、血漿)中都有表達(dá)，它既具有細(xì)胞自主作用，又具有激素作用。禁食可以降低MOTS-c在小鼠某些代謝旺盛和線粒體豐富的組織(骨骼肌、睪丸、血漿)中的內(nèi)源性表達(dá)，而代謝相對比較緩慢和線粒體相對較少的組織(大腦、心臟)中MOTS-c的表達(dá)無明顯變化。小鼠骨骼肌和循環(huán)中MOTS-c的水平隨著年齡的增長而下降[1]。與健康對照相比，未控制的2型糖尿病患者血清MOTS-c水平顯著降低[2 ]。目前研究認(rèn)為，MOTS-c是細(xì)胞核中的一種基因表達(dá)調(diào)節(jié)因子，當(dāng)細(xì)胞處在代謝應(yīng)激狀態(tài)下時，MOTS-c能與細(xì)胞核DNA結(jié)合，并與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而增加細(xì)胞的抵抗力，這一功能可能對機(jī)體應(yīng)對代謝壓力有重要意義[3-5]。

2 MOTS-c與肥胖的關(guān)系

2.1 MOTS-c與脂肪酸氧化 肥胖是一種多因素引起的以體內(nèi)脂肪細(xì)胞的體積和數(shù)量增加為主要表現(xiàn)的慢性代謝性疾病，外周胰島素抵抗、高胰島素血癥是肥胖的內(nèi)分泌學(xué)特征。Lee等[1]在細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)MOTS-c以及外源性MOTS-c處理的HEK 293細(xì)胞與對照組相比，β氧化中間體水平增加，細(xì)胞內(nèi)必需脂肪酸和非必需脂肪酸的含量降低，脂肪利用率提高。外源性MOTS-c能導(dǎo)致內(nèi)源性5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核苷酸(AICAR)在細(xì)胞中的累積，而AICAR的一個重要作用是通過磷酸化誘導(dǎo)的乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的失活來激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK)和刺激脂肪酸氧化，可以間接得出MOTS-c能增加脂肪酸氧化的結(jié)論。動物研究發(fā)現(xiàn)，對飼以正常飲食的雄性小鼠腹腔注射MOTS-c，與對照組相比，小鼠體重、攝食量和血糖水平均略有下降，與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)明顯降低。雖然MOTS-c治療對喂食正常飲食的小鼠體重沒有明顯影響，但給喂食高脂飲食的小鼠使用MOTS-c可預(yù)防肥胖[1]。人群研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童和青少年與非肥胖同齡兒童和青少年對照組相比，MOTS-c水平顯著降低。按性別分類后，肥胖男性兒童和青少年的MOTS-c水平明顯低于同齡非肥胖男性兒童和青少年，而肥胖女性和健康女性的MOTS-c水平相當(dāng)[6]。綜上，MOTS-c與肥胖密切相關(guān)，它可增加脂肪酸氧化，具有潛在的減輕肥胖的作用。

2.2 MOTS-c與白色脂肪組織棕色化 眾所周知，白色脂肪組織儲存能量，棕色脂肪組織以熱能的形式消耗能量。最近的研究表明，白色脂肪組織中的一部分細(xì)胞在某些環(huán)境或激素因子誘導(dǎo)時表現(xiàn)出“棕色化”的表型，具有潛在的抗肥胖和抗糖尿病作用[7]。Lu等[8]發(fā)現(xiàn)，MOTS-c處理卵巢切除導(dǎo)致的肥胖和胰島素抵抗的小鼠之后，小鼠棕色脂肪的活化增加，去卵巢誘導(dǎo)的脂肪在白色脂肪組織中的積累和炎性浸潤減少，從而導(dǎo)致血清和肝臟中脂肪酸水平降低，其作用與激活A(yù)MPK通路有關(guān)。魏明[9]發(fā)現(xiàn)，MOTS-c能改善卵巢切除小鼠脂代謝紊亂，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，其作用與激活A(yù)MPK和蛋白激酶B 密切相關(guān)。Lu等[10]發(fā)現(xiàn)MOTS-c能通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)途徑顯著上調(diào)棕色脂肪組織相關(guān)基因的表達(dá)，增加白色脂肪棕色化和脂肪產(chǎn)熱，從而抵御寒冷應(yīng)激。

3 MOTS-c與糖尿病的關(guān)系

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外源性MOTS-c處理HEK293細(xì)胞能導(dǎo)致細(xì)胞培養(yǎng)基中葡萄糖清除率和乳酸積累量增加，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖清除和乳酸積累減少，同時細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平以及糖酵解中間體水平下降。穩(wěn)定過表達(dá)MOTS-c的大鼠心肌細(xì)胞，與對照組相比，表現(xiàn)出葡萄糖清除速度加快、最大糖酵解率增強(qiáng)，表明MOTS-c能刺激葡萄糖的利用，具有潛在的治療2型糖尿病的價值[1]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腹腔注射MOTS-c 7 d后，小鼠葡萄糖耐量改善，其機(jī)制是MOTS-c能增加骨骼肌對胰島素的敏感性。此外，隨著年齡的增長，小鼠胰島素抵抗增加，腹腔注射MOTS-c 7 d后，能逆轉(zhuǎn)這種年齡依賴性胰島素抵抗[1]。在高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型中，MOTS-c可預(yù)防飲食誘導(dǎo)的肥胖、高胰島素血癥和胰島素抵抗，并顯示AMPK的活性增強(qiáng)，其下游的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在骨骼肌中的表達(dá)也增強(qiáng)[11]。說明MOTS-c能夠通過增加葡萄糖的利用，從而抑制糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。人群研究發(fā)現(xiàn)，盡管血漿MOTS-c的濃度在瘦和肥胖個體中是相似的，但MOTS-c與胰島素敏感性的關(guān)聯(lián)只存在于瘦個體，且MOTS-c與瘦個體的胰島素抵抗呈正相關(guān)[12]。此外，在男性兒童和青少年人群中，MOTS-c水平與體重指數(shù)、體重指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差評分、腰圍、腰臀比、空腹胰島素水平、穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)和HbA1c呈負(fù)相關(guān)[6]。綜上，MOTS-c與胰島素抵抗密切相關(guān)，它能提高葡萄糖利用率、降低血糖、改善糖耐量，有潛在的治療糖尿病的作用。

4 MOTS-c與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

Hu和Chen[13]分離并培養(yǎng)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用MOTS-c處理可明顯刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，并使轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β/Smad通路相關(guān)基因顯著上調(diào)，而敲除TGF-β1基因可逆轉(zhuǎn)MOTS-c的促進(jìn)成骨的作用。故認(rèn)為MOTS-c通過TGF-β/Smad途徑，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。另有研究發(fā)現(xiàn)，用MOTS-c處理的人胚永生化成骨細(xì)胞hFOB 1.19細(xì)胞活力增強(qiáng)，并且hFOB 1.19細(xì)胞中TGF-β、Smad 7和Ⅰ型膠原相關(guān)基因的合成增加，運(yùn)用TGF-β抑制劑或者Smad 7抑制劑都可逆轉(zhuǎn)Ⅰ型膠原相關(guān)基因表達(dá)的增加，從而證明MOTS-c可以通過TGF-β/Smad信號通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞Ⅰ型膠原合成，改善骨質(zhì)疏松癥[14]。魏明[9]發(fā)現(xiàn)，MOTS-c能減少卵巢切除小鼠的骨丟失，這與MOTS-c抑制破骨細(xì)胞分化的作用有關(guān)，并闡明MOTS-c抑制骨髓來源的巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，與激活A(yù)MPK、減少破骨細(xì)胞分化中氧化應(yīng)激產(chǎn)物的產(chǎn)生有關(guān)。同樣在小鼠去卵巢模型中，MOTS-c治療能明顯減輕去卵巢之后導(dǎo)致的骨丟失，并且MOTS-c對核因子-κB受體激活物配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化有明顯的抑制作用，其作用與AMP活化蛋白激酶有關(guān)[15]。Yan等[16]證明，在超高分子量聚乙烯顆粒誘導(dǎo)的骨溶解小鼠模型中，MOTS-c可以減輕骨侵蝕和炎性反應(yīng)，機(jī)制是MOTS-c能增加骨保護(hù)素/核因子受體激活劑κB配體在骨細(xì)胞中的比例，抑制破骨細(xì)胞的生成。以上研究說明，MOTS-c可以促進(jìn)成骨、抑制破骨，有望成為治療骨質(zhì)疏松的新靶點(diǎn)。

5 MOTS-c與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，MOTS-c處理卵巢切除的肥胖和胰島素抵抗小鼠后，棕色脂肪的活化增加，去卵巢誘導(dǎo)的脂肪在白色脂肪組織中的積累和炎性浸潤減少，從而導(dǎo)致血清和肝臟中脂肪酸水平降低[9]。MOTS-c在高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖過程中顯著抑制了體重的增加，并防止肝臟中脂肪的積累[1]。進(jìn)一步研究表明，MOTS-c能顯著減少高脂飲食誘導(dǎo)的內(nèi)臟脂肪和肝脂肪變性，但尚不清楚這是脂肪生成減少或脂解增加的結(jié)果[17]。目前關(guān)于MOTS-c與非酒精性脂肪性肝病的研究尚不足，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，MOTS-c對多種代謝性疾病均有影響,包括減輕肥胖、改善胰島素抵抗、降低血糖、減少肝臟脂質(zhì)沉積及預(yù)防骨質(zhì)疏松，但是具體機(jī)制的研究還不夠深入，因此探討其參與代謝性相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制和開發(fā)新的干預(yù)措施有積極的意義。