二甲雙胍降低T2DM血清維生素B12的研究進展

謝葉紅 黃明春

重慶市中醫(yī)院臨床藥學室 400021

二甲雙胍因成本低廉、降糖效果顯著，在減輕體重、治療非酒精性脂肪性肝病及心血管保護方面均有益處，已成為2型糖尿病(T2DM)單藥或聯(lián)合用藥的首選方案。近年來有研究表明，二甲雙胍會導致血清維生素B12水平降低甚至缺乏，進而發(fā)生一系列并發(fā)癥[1-3]。這一發(fā)現(xiàn)可能會影響二甲雙胍在臨床上的應用，因而綜述二甲雙胍對T2DM患者維生素B12的影響及干預有著極為重要的臨床意義。

1 二甲雙胍降低T2DM患者血清維生素B12

流行病學調(diào)查顯示，長期使用二甲雙胍治療的T2DM患者中維生素B12缺乏患病率為7%～22.5%[4-6]。1969年Berchtold等[7]首次關注到T2DM患者服用二甲雙胍3個月后，血清維生素B12水平降低，并提出這一現(xiàn)象可能與二甲雙胍引起腸道吸收障礙相關。Kancherla等[8]對2 510例50歲以上糖尿病患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的患者平均血清維生素B12濃度(409 pmol/L)顯著低于不服用二甲雙胍者(485 pmol/L，P<0.01)，而聯(lián)合復合維生素治療可以改善這一情況。一篇納入26項研究的薈萃分析顯示，在17項觀察性研究中10項研究顯示二甲雙胍組血清維生素B12水平降低，并且在服用二甲雙胍6周～3個月的糖尿病患者中，血清維生素B12平均下降57 pmol/L[9]。此外一項隨機對照研究共包括76例糖尿病患者，其中對照組使用常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎上加入二甲雙胍250～500 mg/次，2～3次/d連續(xù)服用6個月，發(fā)現(xiàn)在2～4個月間兩組患者血清維生素B12并無顯著差別，6個月后觀察組血清維生素B12顯著低于前者(15 nmol/L)，提示二甲雙胍導致血清維生素B12下降需要一定時間或與累積劑量相關。對服用二甲雙胍超過3個月的T2DM患者進行研究，發(fā)現(xiàn)血清維生素B12的下降程度與服用二甲雙胍的時間呈負相關，與周圍神經(jīng)病變呈正相關。認為長期接受二甲雙胍治療的患者有維生素B12缺乏和周圍神經(jīng)病變的高風險。一項包含421例T2DM患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍組比未服用組血清維生素B12缺乏的風險增加4.72倍，并且這一結(jié)果與劑量及時間密切相關，因此建議大劑量服用二甲雙胍(>2 000 mg/d)且持續(xù)時間較長(>4年)的患者，應定期篩查維生素B12缺乏癥[10]。此后陸續(xù)有研究證實，服用二甲雙胍的T2DM患者有更低的血清維生素B12水平[11-13]。

2 二甲雙胍誘導的T2DM患者低維生素B12相關并發(fā)癥

早在1980年Callaghan等[14]就報告1例服用二甲雙胍8年后排除其他因素導致的低維生素B12血癥，最終出現(xiàn)巨幼紅細胞血癥。這與維生素B12作為合成核蛋白參與核酸代謝的必須物質(zhì)息息相關，當其缺乏時會導致四氫葉酸生成障礙，最終導致巨幼紅細胞性貧血。近年來國內(nèi)也有類似報道，1例患者服用二甲雙胍15年后，出現(xiàn)頭昏、乏力、倦怠、精神不集中、記憶力下降等貧血癥狀，血常規(guī)提示血紅蛋白降至88 g/L[15]。另1例患者服用二甲雙胍8年，合并使用他汀類藥物3個月后血紅蛋白降至66 g/L[16]。對于二甲雙胍是否會引起T2DM患者認知障礙的研究結(jié)果并不一致，Moore等[17]認為二甲雙胍降低血清維生素B12，導致鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶激酶2-AMP活化蛋白激酶(CAMKK2-AMPK)途徑過活躍，進而使神經(jīng)元突觸喪失，這與阿爾茨海默癥中的大腦損傷機制相關，因此會導致患者認知障礙。Khattar等[18]研究則表明，盡管觀察到使用二甲雙胍的T2DM患者血清維生素B12濃度有一定下降，但這與反映認知障礙的觀察指標——事件相關電位的關聯(lián)性并不強，推測使用二甲雙胍的T2DM患者出現(xiàn)的認知障礙與糖尿病疾病進展、胰島素不足導致的血糖紊亂、動脈粥樣硬化及微血管病變的相關性更高。一篇納入14項研究的薈萃分析則表明，認知障礙和癡呆發(fā)病率在二甲雙胍組顯著降低(OR=0.55，95%CI： 0.38～0.78，HR=0.76，95%CI： 0.39～ 0.88)，即二甲雙胍表現(xiàn)為保護作用。該結(jié)果顯示二甲雙胍對神經(jīng)細胞有雙重性作用，低維生素B12血癥致神經(jīng)細胞退行性改變，被其本身對神經(jīng)細胞的保護作用抵消，因此整體顯現(xiàn)出它對認知障礙和癡呆的保護作用；此外，對于二甲雙胍相關低維生素B12血癥，是否會導致或加重周圍神經(jīng)病變目前也并未達成共識。一方面，由于T2DM糖代謝紊亂、微循環(huán)障礙、缺血缺氧，其最常見的并發(fā)癥便是周圍神經(jīng)病變[19]。另一方面血清維生素B12缺乏導致的周圍神經(jīng)病變與前者癥狀相似，臨床上很難區(qū)分，因而要作出準確推斷幾乎是不可能的。研究顯示，二甲雙胍組周圍神經(jīng)病變顯著增加，且二甲雙胍使用時間與血清維生素B12水平呈負相關，而與周圍神經(jīng)病變發(fā)生呈正相關。另一些橫斷面研究則表明，接受二甲雙胍治療的T2DM患者，無論血清維生素B12缺乏或正常，兩者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率并未顯示差異，因此二甲雙胍導致的低維生素B12血癥與周圍神經(jīng)病變無關，推測二甲雙胍除了控制血糖外，還有獨立的神經(jīng)保護作用。此外還有文獻表明，低血清維生素B12間接引起同型半胱氨酸升高，這與糖尿病視網(wǎng)膜病變獨立相關[20]?？梢姡陂L期大劑量服用二甲雙胍的糖尿病患者中，有必要進行血清維生素B12狀態(tài)評估，盡早發(fā)現(xiàn)由此帶來的并發(fā)癥，為盡早進行干預提供可能。

3 二甲雙胍引起T2DM患者維生素B12水平降低的機制

二甲雙胍引起T2DM患者維生素B12水平降低的機制尚未達成共識，總的來說與維生素B12吸收障礙及體內(nèi)分布改變相關。由于維生素B12在體內(nèi)不能合成，主要來源于動物肝臟、肉制品，因此，任何干擾胃腸道吸收的物質(zhì)都可能與維生素B12缺乏相關。研究證實，當二甲雙胍吸入體內(nèi)后，在回腸細胞表面轉(zhuǎn)化為含正電荷、質(zhì)子化碳氫中心的二甲雙胍，通過排斥力取代腸黏膜上的二價鈣離子，使鈣離子濃度下降。由于維生素B12-內(nèi)因子復合物吸收與鈣濃度呈正相關，因此血清維生素B12隨之降低。也有研究認為，服用二甲雙胍可增加胃腸道對葡萄糖的利用，抑制鈉離子依賴的膽汁轉(zhuǎn)運，腸道高濃度的膽汁刺激小腸分泌胰高血糖素樣肽1，最終抑制胃排空和腸道蠕動，臨床上出現(xiàn)惡心、嘔吐、反酸的癥狀，這一過程縮短了維生素B12在腸道的停留時間。還有研究認為，二甲雙胍引起的上述胃腸道不適增加抑酸藥物的使用，提升胃內(nèi)pH值，影響胃黏膜細胞分泌內(nèi)因子，使得維生素B12-內(nèi)因子復合物減少。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在服用二甲雙胍的T2DM患者中大腸桿菌及厚壁菌門菌群增長過快。這可能導致腸道微生物紊亂，并可能與低血清維生素B12高度相關。更有研究提出二甲雙胍能直接抑制維生素B12吸收相關酶的活性[21]。上述所有過程與維生素B12吸收障礙都密切相關。

對大鼠的實驗表明，二甲雙胍引起維生素B12水平降低，是由于維生素B12在肝臟及腎臟組織的沉積，從而導致循環(huán)中維生素B12血清水平降低，屬于維生素B12在體內(nèi)的組織分布發(fā)生改變。此外最近研究發(fā)現(xiàn)，盡管使用二甲雙胍者血清維生素B12水平顯著降低，但當觀察指標轉(zhuǎn)為當前評估維生素B12缺乏的更敏感的甲基丙二酸時，二甲雙胍治療組和未治療組之間沒有顯著差異。提出二甲雙胍導致的維生素B12缺乏，為假性維生素B12缺乏，與二甲雙胍在體內(nèi)的分布改變相關。

4 二甲雙胍對T2DM患者維生素B12缺乏的干預措施

英國血液學標準委員會表明，治療各種原因?qū)е碌牡途S生素B12血癥方法類似，對維生素B12缺乏神經(jīng)系統(tǒng)未受累的患者，推薦以每周3次，每次1 000 μg，肌肉注射羥鈷胺的方式，持續(xù)治療兩周。有神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，則推薦以隔天1次，每次1 000 μg，肌肉注射羥鈷胺。治療過程中每隔3周進行療效評估，直到癥狀改善，停止治療。對于有嚴重貧血的患者建議先肌肉注射羥鈷胺，再改為大劑量口服(1 000～2 000 μg/d)，同時進行補鉀替代治療(治療過程中可能會出現(xiàn)短暫性低鉀血癥)，7～10 d后根據(jù)網(wǎng)織紅細胞的改變觀察療效。對規(guī)范治療后兩次血清維生素B12仍處于臨界缺乏的患者，應監(jiān)測體內(nèi)抗內(nèi)因子抗體，抗體陽性需終身進行羥鈷胺替代治療，若陰性則進行口服羥鈷胺每日50 μg，持續(xù)4周。一項澳大利亞隨機對照研究顯示，對于使用二甲雙胍5年以上，血清維生素B12<220 pmol/L的患者，每天肌肉注射或舌下含服1 mg羥鈷胺，3個月后和6個月后血清維生素B12都恢復正常，并且兩種治療在3個月時都顯示達到最佳療效。此外，單獨使用甲鈷胺，或甲鈷胺聯(lián)合碳酸鈣進行治療，其中甲鈷胺500 μg，肌注，3次/周，連續(xù)2周后進行口服，碳酸鈣0.6 g口服 每天3次，持續(xù)12個月是一種不錯的選擇[22]。因此，在不停用二甲雙胍的基礎上，通過各種途徑適當補充維生素B12或鈣劑都能取得理想的療效。

5 結(jié)語

二甲雙胍會導致T2DM患者維生素B12水平下降已成為不爭的事實，并且可能在極短的時間內(nèi)就發(fā)生(3個月)[23]。但大多數(shù)報道維生素B12缺乏發(fā)生在二甲雙胍使用后5～10年才出現(xiàn)，這可能與相對每日需求量，體內(nèi)儲存數(shù)倍維生素B12有關[24]。根據(jù)目前的證據(jù)可以確信T2DM患者使用二甲雙胍會導致血清維生素B12水平下降，但下降程度與藥物使用時間、劑量、頻次的相關性并未進行量化；發(fā)生機制及帶來的臨床意義也并無定論；此外，對于何時應該進行血清維生素B12監(jiān)測，以及需要進行維生素B12替代補充的折點、方案等都還未達成共識。鑒于二甲雙胍被廣泛推薦作為治療T2DM的一線藥物，且有越來越多其他臨床適應證(包括預防糖耐量異常到糖尿病轉(zhuǎn)化、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征、減重、非酒精性脂肪性肝病)，了解二甲雙胍治療的潛在不良后果至關重要。但二甲雙胍在T2DM治療中的基石地位并未改變，維生素B12水平下降后最佳干預方式還需要進一步研究。