烏司他丁聯(lián)合血塞通通過干預(yù)凝血活化因子表達(dá)預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)前PTS 及術(shù)后DVT 形成的研究

蘆 軍，劉宏亮

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是采用人工假體置換患者病變關(guān)節(jié)的治療方式，是目前治療股骨頭壞死、管關(guān)節(jié)骨折以及骨性關(guān)節(jié)炎等常用的方式。但是由于髖關(guān)節(jié)術(shù)后患者需進(jìn)行下肢制動(dòng)，而且由于外傷刺激會(huì)造成患者血液高凝狀態(tài)，容易引起下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）[1]。根據(jù)相關(guān)研究顯示，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT 發(fā)生率高達(dá)24%～84%[2]。術(shù)后DVT 的發(fā)生一方面會(huì)造成下肢血液循環(huán)障礙，引起下肢功能障礙，另外由于下肢血栓不穩(wěn)定容易脫落造成肺栓塞。烏司他丁是一種提取自尿液的活性物質(zhì)，能夠?qū)w溶酶在內(nèi)的多種酶產(chǎn)生抑制作用，另外能夠抑制酶凝血因子Xa、XIIa、VIII 等，起到抑制凝血系統(tǒng)的作用[3]。血塞通是一種中成藥物，具有活血化瘀、擴(kuò)張血管、抑制血栓形成的作用。兩種藥物均具有預(yù)防DVT 的效果，但兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用報(bào)道相對(duì)較少[4]。本文旨在研究烏司他丁聯(lián)合血塞通對(duì)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)前高凝狀態(tài)（PTS）的影響極其預(yù)防術(shù)后DVT 的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016 年4 月—2018 年4 月收治的120 例行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各60 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；（2）患者術(shù)前無凝血功能異常疾??；（3）患者術(shù)前1 個(gè)月內(nèi)未使用任何抑制血液凝固的藥物；（4）患者對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者合并嚴(yán)重心、肺、腎等重要臟器功能衰竭；（2）患者合并認(rèn)知功能障礙；（3）患者術(shù)前合并DVT。

1.3 方法 兩組患者入院后均進(jìn)行常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)后均禁煙、限酒等，并采用靜脈泵、彈力襪等物理措施進(jìn)行治療。對(duì)照組患者術(shù)前24 h 皮下注射低分子肝素（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20053200，生產(chǎn)單位：昆明積大制藥股份有限公司）38 IU/kg。術(shù)后1 天開始靜脈滴注血塞通（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20073255，生產(chǎn)單位：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司）治療，每日1 次，每次10 mL 加入5%葡萄糖溶液250 mL 中靜脈滴注。觀察組患者術(shù)前1天、術(shù)后1、2、3 天分別給予烏司他?。ㄅ鷾?zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133，生產(chǎn)單位：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）治療：10 000 U/kg，加入到100 mL 生理鹽水中緩慢給藥。術(shù)后其他給藥同對(duì)照組，治療2 周。術(shù)后鼓勵(lì)患者盡早恢復(fù)飲食并進(jìn)行功能鍛煉。

1.4 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后3 周內(nèi)DVT 的發(fā)生情況。分別于入院當(dāng)天、術(shù)前4 h 采集患者空腹靜脈血，檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）。于入院時(shí)、術(shù)后即刻、術(shù)后3 d、術(shù)后21 d 時(shí)分別采集患者空腹靜脈血，檢測(cè)患者血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）、同型半胱氨酸、D-二聚體水平。分別于麻醉誘導(dǎo)前（Ta）、手術(shù)開始后5 min（Tb）、手術(shù)開始后30 min（Tc）、術(shù)后1 h（Td）采集患者空腹靜脈血，采用ELISA 法檢測(cè)患者血漿血栓素B2（TXB2）、11 去氫血栓烷B（DH-TXB2）、凝血酶敏感蛋白（TSP）、β 血小板球蛋白（β-TG）、血小板α 顆粒膜蛋白（GMP-140）。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，檢測(cè)全血黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原等指標(biāo)。同時(shí)記錄兩組患者治療前后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，以百分?jǐn)?shù)（%）表示計(jì)數(shù)資料，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)；以表示計(jì)量資料，多組間對(duì)比使用方差分析，組間兩兩比較使用LSD-t檢驗(yàn)。對(duì)于多時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料，采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)前PLT、APTT、PT 比較 兩組患者入院時(shí)PLT、APTT、PT 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)前4 h，對(duì)照組PLT 較觀察組降低（P＜0.05），兩組APTT、PT 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者術(shù)前APTT、PLT、PT 比較

2.2 兩組術(shù)后DVT 發(fā)生情況比較 對(duì)照組術(shù)后3 周內(nèi)共24 例患者出現(xiàn)DVT，DVT 發(fā)生率為40.0%，觀察組共8 例患者出現(xiàn)DVT，DVT 發(fā)生率為13.3%；觀察組DVT 發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（χ2=10.921，P＜0.001）。

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)凝血活化因子水平比較 不同時(shí)間點(diǎn)凝血活化因子水平均為Ta 時(shí)最低，Tc 時(shí)最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組Ta、Tb時(shí)間的凝血活化因子水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），Tc、Td 相比較，觀察組TXB2、DH-TXB2、TSP 均 低 于 對(duì) 照 組（P＜0.05）， 兩組各個(gè)時(shí)點(diǎn)的GMP-140 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CRP、同型半胱氨酸和D-二聚體水平比較 治療前，兩組血清CPR、同型半胱氨酸、D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后即刻，兩組患者CRP、同型半胱氨酸、D-二聚體水平均較治療前升高，術(shù)后3、21d 逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前和術(shù)后即刻時(shí)，兩組間CRP、同型半胱氨酸、D-二聚體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后3、21d，觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)凝血活化因子比較（n=60）

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)CRP、同型半胱氨酸、D-二聚體水平比較

2.5 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組間全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容均低于治療前，且觀察組的血細(xì)胞比容、纖維蛋白原、全血黏度均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者術(shù)中、術(shù)后均未出現(xiàn)異常出血功能等凝血障礙相關(guān)并發(fā)癥。

3 討論

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是一種采用人工假體替換患者病變髖關(guān)節(jié)的重要治療手段，主要用于股骨頭壞死、股骨頸骨折、骨性關(guān)節(jié)炎等疾病[5]。術(shù)后下肢深靜脈血栓是下肢手術(shù)較為常見并發(fā)癥之一，容易造成下肢血液循環(huán)障礙，而且由于栓子容易脫落，造成肺栓塞[6]。一方面是由于手術(shù)期間麻醉藥物等影響，會(huì)引起心臟收縮降低，外周血管收縮等現(xiàn)象，影響患者血液循環(huán)能力[7]。另一方面，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物多有抑制心率的作用，術(shù)后鎮(zhèn)痛同樣能夠引起患者血流緩慢[8]。此外，由于患者術(shù)后要進(jìn)行相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間臥床，下肢肌肉活動(dòng)不足，血流緩慢加重術(shù)后下肢靜脈血栓的發(fā)生。目前，臨床中預(yù)防下肢深靜脈血栓的方法主要包括外用靜脈泵、彈力襪等物理方法以及抗血小板聚集藥物等[9]。

血栓通是臨床中常用的一種藥物，根據(jù)新相關(guān)研究血栓通能夠抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)，具有預(yù)防血栓形成的作用，在下肢靜脈血栓中具有一定治療和預(yù)防作用[10]。低分子肝素鈉是一種臨床中常用的抗凝藥物，能夠?qū)Χ喾N凝血因子產(chǎn)生抑制作用，具有較強(qiáng)抗凝血作用[11]。烏司他丁尿液中的一種活性物質(zhì)，能夠?qū)σ鹊鞍酌?、纖溶酶等多種酶產(chǎn)生抑制作用[12]，根據(jù)相關(guān)研究，烏司他丁能夠?qū)XB2 產(chǎn)生抑制作用，因此具有一定抗凝作用。本次研究中，對(duì)照組患者術(shù)前24 h 注射低分子肝素鈉進(jìn)行預(yù)防，觀察組患者術(shù)前、術(shù)后采用烏司他丁進(jìn)行預(yù)防，術(shù)后對(duì)照組患者采用靜脈注射血栓通進(jìn)行治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上繼續(xù)采用烏司他丁治療3 天。本研究比較兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿TXB2 水平，顯示觀察組患者術(shù)中及術(shù)后TXB2 水平顯著低于對(duì)照組。此外，本研究還對(duì)DH-TXB2、TSP、β-TG、GMP-140 等進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示術(shù)中各因子水平最高，術(shù)后開始降低，其中觀察組各時(shí)間點(diǎn)DHTXB2、TSP、β-TG 均低于對(duì)照組，說明烏司他丁能夠降低TXB2、DH-TXB2、TSP、β-TG 水平，因此能夠起到預(yù)防術(shù)后DVT 的作用。

本研究觀察組術(shù)前4 h 的PLT、APTT、PT 較入院時(shí)無明顯變化，對(duì)照組術(shù)前4 h PLT 較入院時(shí)顯著降低且低于觀察組，其余指標(biāo)與治療前及觀察組相比無明顯差異。觀察組術(shù)后DVT 發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，表明烏司他丁能夠有效降低術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生，對(duì)預(yù)防術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生具有積極意義。

CRP 能夠促進(jìn)組織因子及凝血因子增多，有助于加速血栓的形成[12]。同型半胱氨酸能夠引起動(dòng)靜脈血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血小板聚集，加速血栓形成[13]。D-二聚體是一種纖溶系統(tǒng)激活時(shí)由D片段形成的二聚體，是急性血栓的敏感指標(biāo)[14]。本次研究顯示，術(shù)后即刻兩組患者血清CRP、同型半胱氨酸、D-二聚體水平較治療前顯著升高，表明兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)凝血系統(tǒng)激活。術(shù)后3、21 d，觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，表明采用烏司他丁聯(lián)合血塞通能夠顯著降低血清CRP、同型半胱氨酸、D-二聚體水平，并減輕血液高凝狀態(tài)，利于預(yù)防下肢靜脈血栓，效果優(yōu)于單獨(dú)使用血塞通。其主要原因可能與烏司他丁能夠調(diào)節(jié)凝血因子和抑制凝血功能有關(guān)，并下調(diào)血清CRP、D-二聚體、同型半胱氨酸等[15]。

髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后由于手術(shù)因素影響，患者會(huì)出現(xiàn)血液黏稠度增加、血流速度減慢等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變[16]。本研究對(duì)兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后纖維蛋白原、全血黏度、血細(xì)胞比容等指標(biāo)均低于對(duì)照組。研究表明，采用烏司他丁能夠降低血液黏稠度，改善血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其原因主要與烏司他丁增強(qiáng)抗凝血作用有關(guān)，通過降低全血黏度、纖維蛋白原水平，改善術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)，利于血栓的預(yù)防[17]。此外，本次研究還對(duì)兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示兩組患者均未出現(xiàn)凝血功能障礙性不良反應(yīng)，表明采用烏司他丁聯(lián)合血塞通術(shù)后應(yīng)用安全性較高。

綜上所述，采用烏司他丁聯(lián)合血塞通能夠預(yù)防術(shù)前PTS 和術(shù)后DVT 形成，能夠降低凝血因子水平，降低術(shù)后CRP、同型半胱氨酸、D-二聚體水平，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，抑制下肢深靜脈血栓形成。