連續(xù)性血液凈化聯(lián)合烏司他丁治療重癥膿毒癥的臨床研究

厲 兵，盧洪軍，崔乃強(qiáng)

膿毒癥是機(jī)體感染細(xì)菌、病毒等致病微生物后，所起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂及循環(huán)障礙，當(dāng)患者出現(xiàn)組織灌注不足、多器官功能障礙或衰竭時(shí)，即重癥膿毒癥，病程兇險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國每年發(fā)生重癥膿毒癥超過75 萬人次，病死率可達(dá)28%～50%[1-2]。連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療能夠有效清除體內(nèi)免疫介質(zhì)、內(nèi)毒素，減輕炎癥反應(yīng)，減少器官多器官功能衰竭（MODS）的發(fā)生，不僅應(yīng)用于腎衰竭、心功能不全、腦水腫以及全身水腫，而且廣泛應(yīng)用于全身性感染、急性呼吸窘迫綜合征、重癥急性胰腺炎，在膿毒癥的治療中具有一定作用[3]。烏司他丁是從新鮮人尿中提取的的糖蛋白，具有抑制各種蛋白水解酶的活性并抑制抑制溶酶體酶的釋放，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，抑制炎癥介質(zhì)釋放及清除氧自由基的作用[4]。本研究采用烏司他丁輔助CBP 治療重癥膿毒癥，觀察聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)，為膿毒癥休克的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇日照市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2016 年1 月—2018 年12 月收治的重癥膿毒癥患者120 例，其中男73 例，女47 例；年齡45 ～85 歲，平均（60.8±5.7）歲，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各60 例。重癥膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[5]。排除原發(fā)有心、肝、腎等器官嚴(yán)重功能障礙者、使用免疫抑制或糖皮質(zhì)激素治療者及臨床資料不完整者。獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，所有受試者本人或家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 治療方法 觀察期內(nèi)所有符合條件的患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法均分為觀察組和對(duì)照組。根據(jù)《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[5]和美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（society of critical care medicine，SCCM）2012 年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南”[6]，兩組均給予常規(guī)抗感染、液體復(fù)蘇、穿刺引流控制感染灶，應(yīng)用多巴胺、去甲腎上腺素等血管活性藥物，必要時(shí)給予機(jī)械通氣。同時(shí)兩組在確診膿毒癥4 h 內(nèi)均采用CBP治療，股靜脈置管，留置三腔深靜脈導(dǎo)管建立體外循環(huán)，采用瑞典金寶（Gambro）Prismaflex 血液濾過機(jī)器，濾膜面積0.6 m2。采用連續(xù)性靜脈血液濾過模式，設(shè)定處方劑量為20～25 mL/(kg·h)，上機(jī)治療前用含肝素24 000 IU 的生理鹽水3000 mL預(yù)沖管路30 min，肝素起始用量3000 IU，隨凝血指標(biāo)調(diào)整肝素用量，血流量200 mL/min，治療時(shí)間30 h 左右。在此基礎(chǔ)上，觀察組靜脈滴注烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，10萬IU/支）。將50 萬IU 烏司他丁用生理鹽水稀釋為l 萬IU/mL。以2 萬IU/h 靜脈泵入，連續(xù)應(yīng)用7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 于入院時(shí)和入院后第1、3、5 天取血檢測(cè)血漿C 反應(yīng)蛋白(CRP)、血清乳酸（Lac）、血清降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。應(yīng)用美國R&D 公司生產(chǎn)的試劑盒，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。在患者入院時(shí)及入院后第1、3、5 天分別進(jìn)行序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）[7]和急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE II）[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料用表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、感染部位、致病微生物種類以及既往病史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組患者入院前后不同時(shí)間點(diǎn)CRP、Lac、PCT 和IL-10 水平變化 入院前，兩組患者的CRP、Lac、PCT 和IL-10 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后第1、3、5 天，兩組患者的CRP、Lac、PCT、IL-10 水平均低于治療前（均P＜0.05）；且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2～5。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CRP 水平比較

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)PCT 水平比較

表5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)IL-10 水平比較

2.3 兩組患者入院前后不同時(shí)間點(diǎn)SOFA 評(píng)分、APACHE II 評(píng)分的對(duì)比 治療前，兩組患者SOFA評(píng)分和APACHE II 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后1、3、5 天，兩組患者的SOFA評(píng)分和APACHElI 評(píng)分均顯著低于治療前；且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表6、7。

表6 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)SOFA 評(píng)分的比較

表7 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)APACHE II 評(píng)分的比較

3 討論

重癥膿毒癥是機(jī)體感染病原微生物后，釋放出大量的炎癥因子和抗炎因子，形成全身炎癥反應(yīng)綜合征，其發(fā)病過程主要是這些因子影響機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的變化，使得有效循環(huán)血量相對(duì)不足或者絕對(duì)不足，致使組織器官灌注不足，進(jìn)而組織細(xì)胞缺血、代謝障礙、缺氧壞死，最終導(dǎo)致多器官功能損傷、衰竭的發(fā)生，危及患者生命[9]。因此，早期臨床干預(yù)，以延緩或者逆轉(zhuǎn)病變過程，從而改善患者的預(yù)后。連續(xù)性血液凈化技術(shù)是在傳統(tǒng)血液透析的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，克服了傳統(tǒng)血液透析血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)大的不足，具有對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小的優(yōu)勢(shì)，能夠持續(xù)清除內(nèi)毒素，吸附血漿中的炎癥介質(zhì)、炎癥因子，同時(shí)它可以糾正機(jī)體酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂，并保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。理論上，CBP 能夠有效的吸附膿毒癥患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)，減少全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，延緩或終止多器官功能衰竭的發(fā)生[10-11]。此外，在膿毒癥過程中，組織細(xì)胞因缺血缺氧產(chǎn)生大量的自由基，以及組織細(xì)胞的缺血再管灌注損傷，這也是治療膿毒癥面臨的挑戰(zhàn)。而烏司他丁屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，具有改善機(jī)體微循環(huán)、糾正機(jī)體缺血缺氧，清除氧自由基的作用。有研究表明，烏司他丁可以通過改善循環(huán)和缺氧降低膿毒癥休克死亡率。本研究結(jié)果顯示，觀察組入院第1、3 和5天的SOFA 評(píng)分和APACHElI 評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，再次證明烏司他丁可以減輕嚴(yán)重膿毒癥患者器官的損傷[12]。

PCT 是降鈣素的前體，由116 個(gè)氨基酸組成，主要是甲狀腺及單核細(xì)胞分泌的。正常情況下，機(jī)體內(nèi)含量極低（＜0.5 μg/L），但機(jī)體發(fā)生感染并發(fā)炎癥后2 h 內(nèi)開始升高，24 h 達(dá)到高峰，被認(rèn)為是感染早期炎性標(biāo)志物，研究表明，PCT 可用于膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估，且PCT 在危重癥感染監(jiān)測(cè)及診斷上比CRP 準(zhǔn)確性和靈敏度更高。IL-10 是目前公認(rèn)的炎癥與免疫抑制因子，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)[13]。相關(guān)研究表明，重癥感染時(shí)IL-10 能夠抑制炎癥因子，抑制炎癥反應(yīng)，降低器官損傷的發(fā)生[14]。動(dòng)脈血Lac 是機(jī)體內(nèi)葡萄糖進(jìn)行無氧酵解的產(chǎn)物，在重癥膿毒癥患者組織器官灌注不足及氧供不足，組織細(xì)胞無氧酵解增加，對(duì)乳酸的清除減少，導(dǎo)致高乳酸血癥的發(fā)生。Lac 水平可以反映組織灌注的程度和缺氧嚴(yán)重程度，乳酸清除率能夠反映機(jī)體氧供與氧耗的動(dòng)態(tài)變化，將其作為判斷病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在治療后各時(shí)間點(diǎn)的CRP、Lac、PCT 和IL-10 均顯著低于對(duì)照組，表明連續(xù)性血液凈化聯(lián)合烏司他丁治療重癥膿毒癥優(yōu)于單純血液凈化治療，并能夠減輕高乳酸血癥、減少炎癥介質(zhì)的擴(kuò)散、增加免疫因子和抗炎反應(yīng)。

祖國醫(yī)學(xué)中并無膿毒癥這個(gè)概念，將其劃分到“溫病”、“熱病”、“熱毒”的范疇，其病因病機(jī)與痰、熱、毒、淤有關(guān)系，治療上主要以清熱化痰、破血逐淤解毒；中草藥能夠減輕炎癥反應(yīng)，改善胃腸道功能障礙、改善凝血[17]，但仍然缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。而連續(xù)性血液凈化聯(lián)合烏司他丁能夠清除炎癥介質(zhì)、糾正機(jī)體缺血缺氧、改善組織細(xì)胞和器官低灌注，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減少器官的損傷，對(duì)于重癥膿毒癥患者而言是有效的治療方式，值得臨床早期應(yīng)用。