阿那曲唑與依西美坦在輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌中的臨床療效

江艷，趙蓉蓉

上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海2000400

乳腺癌通常發(fā)生于乳房乳腺小葉或乳腺導(dǎo)管上皮，是女性最為常見的一種惡性腫瘤，絕經(jīng)期前后的女性為高發(fā)人群，嚴(yán)重危害女性身心健康及生命安全[1]。目前乳腺癌的病因尚不完全明確，相關(guān)研究表明，乳腺癌的發(fā)生與體內(nèi)雌激素水平、遺傳因素、生活方式有關(guān)[2-6]。內(nèi)分泌輔助治療始于1896 年Beatson 的報(bào)道中，第3 代芳香化酶抑制劑研制成功后，逐漸取代他莫昔芬用于治療雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的乳腺癌患者，成為輔助內(nèi)分泌治療的重要環(huán)節(jié)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者的總生存率并不比接受手術(shù)治療的患者差[9]。依西美坦為第3 代芳香化酶抑制劑甾體類藥物，其在臨床中主要用于絕經(jīng)后女性晚期乳腺癌的治療，通過不可逆地與芳香化酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，從而使其失活，降低體內(nèi)雌激素水平，從而達(dá)到治療的目的[10]。另一種代表藥物阿那曲唑是強(qiáng)效非甾體類第3 代芳香化酶抑制劑，可抑制體內(nèi)雌激素的轉(zhuǎn)化，降低血漿內(nèi)雌激素水平，達(dá)到抑制乳腺癌生長的目的[11]。目前已有不少文獻(xiàn)對兩種藥物進(jìn)行研究，多數(shù)探討其臨床療效、不良反應(yīng)及對雌二醇（estradiol，E2）水平的影響，較少研究其對患者雌酮（estrone，E1）和孕酮（progesterone，P）水平及無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的影響[8,10-11]。本研究比較了阿那曲唑與依西美坦在輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌中的臨床療效、不良反應(yīng)及對雌激素水平和PFS 的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年4 月至2018 年4 月上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院收治的乳腺癌患者。乳腺癌的診斷依據(jù)《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》[12]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然絕經(jīng)或其他方式致絕經(jīng)；②病理學(xué)檢查確診為乳腺癌；③ER 陽性、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性或不明；④其他內(nèi)分泌治療或放化療結(jié)束至少4 周[13]；⑤治療前各項(xiàng)檢查等符合治療標(biāo)準(zhǔn)；⑥腫瘤范圍可測量。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究中的藥物過敏、其他原因不能使用或無效；②出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，單一內(nèi)分泌治療不能控制病情；③合并不可控制的內(nèi)科疾病或其他未治愈的腫瘤；④男性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120 例患者。根據(jù)治療方案的不同將患者分為觀察組（n=57）和對照組（n=63），觀察組患者接受阿那曲唑治療，對照組患者接受依西美坦治療。對照組患者的年齡為43～72 歲，平均年齡為（53.42±6.38）歲；TNM 分期：Ⅲ期43 例，Ⅳ期20 例；病理分型：乳頭狀癌22 例，腺樣囊性癌13 例，鱗狀細(xì)胞癌16 例，黏液腺癌7 例，炎性乳腺癌5 例；接受二線內(nèi)分泌治療9 例。觀察組患者的年齡為42～69 歲，平均年齡為（53.12±5.71）歲；TNM分期：Ⅲ期40 例，Ⅳ期17 例；病理分型：乳頭狀癌18 例，鱗狀細(xì)胞癌11 例，腺樣囊性癌8 例，黏液腺癌13 例，頂泌汗腺癌5 例，炎性乳腺癌2 例；接受二線內(nèi)分泌治療11 例。兩組患者的年齡、TNM 分期、病理分型及接受二線內(nèi)分泌治療情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受依西美坦治療，每日一次，每次25 mg，飯后口服，治療6 個月。觀察組患者接受阿那曲唑治療，每日一次，每次口服1 mg，飯后半小時服用（上午9 點(diǎn)），治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察并比較兩組患者的臨床療效、雌激素水平、不良反應(yīng)發(fā)生率及PFS。①臨床療效：依據(jù)《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[14]中的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，完全緩解（complete response，CR），影像學(xué)檢查顯示腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），治療后影像學(xué)檢查顯示腫瘤體積縮小≥50%；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），治療后影像學(xué)檢查顯示腫瘤體積縮?。?0%或增大＜25%；病情進(jìn)展（progressive disease，PD），治療后影像學(xué)檢查顯示腫瘤體積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴剩╫verall response rate，ORR）=（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。于治療6 個月后復(fù)查影像學(xué)評價臨床療效。②激素檢測：分別于治療前和治療4、8、12周后抽取患者的清晨空腹靜脈血2 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清后，采用化學(xué)發(fā)光法檢測患者的E2、E1、P 水平。③不良反應(yīng)：記錄治療期間兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。④PFS：每隔兩個月通過門診或電話隨訪的方式記錄患者腫瘤是否發(fā)生進(jìn)展（每兩個月復(fù)查影像學(xué)）或出現(xiàn)死亡，隨訪截止時間為治療后2 年或腫瘤發(fā)生進(jìn)展，記錄患者的一線PFS 和二線PFS。PFS：從治療開始至腫瘤發(fā)生進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。一線PFS：初次接受內(nèi)分泌治療（排除解救化療）患者的PFS。二線PFS：在一線內(nèi)分泌治療失敗后患者再次接受其他內(nèi)分泌治療的PFS。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的ORR 為52.63%（30/57），與對照組患者的52.38%（33/63）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.001，P=0.978）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 雌激素水平的比較

治療前，兩組患者的E2、E1、P 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4、8、12 周后，兩組患者的E2、E1、P 水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4、8、12 周后，兩組患者的E2、E1、P水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組患者面部潮紅、乏力、骨關(guān)節(jié)痛、腹瀉、頭痛、惡心的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 PFS 的比較

兩組患者中接受二線內(nèi)分泌治療的患者共20例，其中觀察組9 例，對照組11 例，兩組患者的一線PFS 和二線PFS 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

3 討論

多數(shù)乳腺癌為激素依賴性惡性腫瘤，一般而言絕經(jīng)后女性的卵巢功能開始退化，雌激素分泌功能也相應(yīng)出現(xiàn)衰退，導(dǎo)致人體內(nèi)雌激素水平快速下降，處于低水平狀態(tài)，但經(jīng)過檢測發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者體內(nèi)的雌激素水平較高。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素與其受體結(jié)合后，作用于相應(yīng)的器官可以產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，引發(fā)乳腺癌[15]。因此，通過藥物阻斷體內(nèi)雌激素轉(zhuǎn)化，降低雌激素水平，可在一定時間內(nèi)有效控制腫瘤進(jìn)展，達(dá)到穩(wěn)定病情的目的。

阿那曲唑和依西美坦這兩種第3 代芳香化酶抑制劑作為用于輔助內(nèi)分泌治療的藥物在治療激素受體陽性的乳腺癌中具有重要作用，阿那曲唑?yàn)榈? 代強(qiáng)效、選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，通過抑制細(xì)胞色素P-450 依賴的芳香酶，進(jìn)而阻斷雌激素的生物合成，發(fā)揮治療乳腺癌的作用[16]。依西美坦為第3 代甾體類芳香化酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)與芳香酶的自然底物類似，通過不可逆地與該酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而永久滅活，阻斷雄烯二酮向E1轉(zhuǎn)化以及睪丸酮向E2轉(zhuǎn)化，達(dá)到降低體內(nèi)雌激素水平的目的。

本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組患者的ORR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明阿那曲唑與依西美坦輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌的療效相當(dāng)，與相關(guān)研究結(jié)果相似[17-18]。治療4、8、12 周后，兩組患者的E2、E1、P 水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4、8、12 周后，兩組患者的E2、E1、P 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該結(jié)果與李麗和左懷全[4]、孫曉寅和荘志剛[5]的研究結(jié)果具有一定的相似性，表明降低體內(nèi)雌激素水平有助于乳腺癌病情穩(wěn)定。與多數(shù)文獻(xiàn)主要研究E2不同，本研究將E1、P 指標(biāo)也納入分析中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這兩種激素與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)。治療后，兩組患者的一線PFS 和二線PFS 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。既往研究中較少觀察患者的PFS，本研究納入PFS 后發(fā)現(xiàn)，兩種藥物治療后患者的PFS 差異較小，表明兩種藥物在控制腫瘤進(jìn)展方面無明顯差異。在治療過程中，觀察組患者面部潮紅、乏力、骨痛、腹瀉、頭痛、惡心的發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05），與張夢瑋等[19]、張競文[20]、李娜等[21]的研究結(jié)果具有一定的相似性。表明阿那曲唑治療乳腺癌時患者的耐受性較好，不良反應(yīng)較少，安全性較高，可減少患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致用藥依從性差的情況[22]。藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑經(jīng)口服吸收快，體內(nèi)約40%的阿那曲唑與血漿蛋白結(jié)合，多數(shù)代謝成無活性的產(chǎn)物經(jīng)尿液排出，約10%的阿那曲唑直接從尿液排出，在體內(nèi)代謝速度快且極少出現(xiàn)蓄積，因而不良反應(yīng)較少[23]。

表2 治療前后兩組患者雌激素水平的比較（×104 pg/L，±s）

表2 治療前后兩組患者雌激素水平的比較（×104 pg/L，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標(biāo)E2 E1 P時間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后觀察組（n=57）5.68±1.62 4.04±1.08*3.62±1.05*2.03±0.61*6.35±1.45 4.89±1.01*3.31±0.98*2.31±0.59*7.56±1.61 5.32±1.35*4.02±1.01*3.12±0.98*對照組（n=63）5.79±1.72 4.32±1.39*3.51±1.32*1.96±0.65*6.29±1.51 4.78±1.21*3.40±1.03*2.35±0.61*7.45±1.72 5.29±1.31*4.08±1.03*3.21±0.89*

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

表4 兩組患者的一線PFS 和二線PFS（月，±s）

表4 兩組患者的一線PFS 和二線PFS（月，±s）

組別觀察組（n=57）對照組（n=63）一線PFS 11.31±1.34 11.06±1.25二線PFS 5.21±1.17 5.41±1.03

綜上所述，阿那曲唑與依西美坦輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌的療效相當(dāng)，均可降低患者體內(nèi)的雌激素水平，延長患者的PFS，達(dá)到控制病情的目的。但在用藥安全性上，阿那曲唑優(yōu)于依西美坦，值得臨床重視。