誘導化療聯合調強放療對食管鱗狀細胞癌患者生存期及免疫功能的影響

李冬，岳成山，高山，王會霞，丁海燕，董學良

漢中市中心醫(yī)院放療科，陜西 漢中7230000

食管癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率均占中國惡性腫瘤的前列，70%以上為中老年患者[1]。調查顯示，中國食管癌的主要病理類型為食管鱗狀細胞癌，因早期缺乏特異性的臨床表現，多數患者確診時已處于局部進展期，失去了手術切除的最佳時機，且單純手術術后5 年的生存率僅為15%[2-3]。對于無法進行根治性手術治療的食管鱗狀細胞癌患者，主要實施放化療治療，但單純放療或化療的效果不佳。隨著放化療技術的發(fā)展，綜合治療成為臨床治療局部進展期惡性腫瘤的主要模式，可使多數患者受益[4]。調強放療是近年興起的新技術，較常規(guī)放療效果好，可提高患者的疾病控制率及無進展生存率，改善術后患者的生存質量[5]。本研究為進一步改善食管鱗狀細胞癌患者的預后，探討誘導化療聯合調強放療與同步放化療對食管鱗狀細胞癌患者生存期及免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2017 年1 月漢中市中心醫(yī)院收治的食管鱗狀細胞癌患者。納入標準：①年齡18～80 歲；②經病理學檢查確診為食管鱗狀細胞癌；③臨床分期為Ⅱb～Ⅳa 期；④接受誘導化療+調強放療或誘導化療+同步放化療治療，且均順利完成；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分；⑥臨床資料完整。排除標準：①合并心、肝、腎功能嚴重障礙；②合并其他惡性腫瘤；③存在放化療禁忌證；④妊娠或哺乳期女性。依據納入和排除標準，本研究共納入112 例食管鱗狀細胞癌患者，根據治療方案分為觀察組（n=52，接受誘導化療+調強放療治療）和對照組（n=60，接受誘導化療+同步放化療治療）。觀察組中男32例，女20 例；年齡（58.02±4.45）歲；腫瘤部位：上段11 例，中段19 例，下段22 例；臨床分期：Ⅱ期9 例，Ⅲ期20 例，Ⅳ期23 例。對照組中男36 例，女24例；年齡（57.81±4.38）歲；腫瘤部位：上段13 例，中段22 例，下段25 例；臨床分期：Ⅱ期15 例，Ⅲ期23例，Ⅳ期22 例。兩組患者性別、年齡和腫瘤部位等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受紫杉醇+順鉑（TP）、替加氟+順鉑（FP）的誘導化療方案。TP 方案：第1 天，紫杉醇135～175 mg/m2靜脈滴注；第1～4 天，順鉑75 mg/m2靜脈滴注。FP方案：第1～5天，替加氟800～1000 mg/d靜脈滴注；第1～4 天，順鉑5 mg/m2靜脈滴注。21 天為1 個化療周期，一般化療2～3 個周期。

觀察組于誘導化療后3～4 周開始行調強放療，患者仰臥位行頭頸部增強CT 掃描，層厚為3 mm。根據胃鏡和上消化道吞鋇檢查結果顯示的病灶長度、直徑＞10 mm 的縱隔淋巴結作為大體腫瘤區(qū)腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）；GTV 上下外擴10 mm，左右外擴5～8 mm 為腫瘤計劃靶區(qū)（plan‐ning gross target volume，PGTV）；GTV 上下外擴3～5 mm+高危轉移淋巴區(qū)為計劃靶區(qū)（planning tar‐get volume，PTV）。危及器官劑量要求：雙肺V20≤25%～28%、心臟V30≤40%、脊髓最大劑量≤45 Gy。照射處方劑量：95%PTV 腫瘤吸收劑量為50.4～54.0 Gy，95%PGTV 腫瘤吸收劑量為56～66 Gy，采用6MVX 線照射，每天1 次，每周5 次，共進行28～30 次（6 周）。

對照組在誘導化療后3～4 周行同步放化療，放療方案與觀察組相同，化療方案與誘導化療方案相同，同期化療次數為2 次。

兩組患者若出現骨髓移植、惡心嘔吐、放射性食管炎、放射性肺炎等不良反應，均給予保肝止吐等對癥治療，嚴重者給予持續(xù)吸氧或輔助通氣。

1.3 觀察指標和評價標準

①治療前、治療后3 個月和6 個月，采用流式細胞儀檢測兩組患者淋巴細胞亞群水平，包括CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+。②治療后3 個月，比較兩組患者的近期療效：完全緩解，食管吞鋇檢查顯示病灶消失，食管壁光滑柔軟且鋇劑易通過，胸部CT 顯示腫大淋巴結消失，且未出現新病灶；部分緩解，食管吞鋇檢查及胸部CT 顯示病灶基線最大徑縮小≥30%；疾病穩(wěn)定，病灶基線最大徑增加＜20%，或縮小＜30%；疾病進展，病灶基線最大徑增大≥20%或出現新病灶?？陀^緩解率（objec‐tive response rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數/總例數×100%。③自化療之日起，通過電話或醫(yī)院復查方式對患者進行為期3 年的隨訪，隨訪截止日期為2020 年1 月，比較兩組患者的中位總生存期（overall survival，OS）及無進展生存期（progressionfree survival，PFS）。③采用抗腫瘤藥物不良反應評價標準[6]評估兩組患者的不良反應，統計Ⅲ級及以上不良反應發(fā)生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有數據進行統計分析，正態(tài)分布且方差齊性計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用Log-rank 檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 淋巴細胞亞群的比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、6 個月，兩組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均低于本組治療前，CD8+水平均高于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后3 個月，觀察組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后6 個月，兩組患者的CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療前后淋巴細胞亞群比較（±s）

表1 兩組患者治療前后淋巴細胞亞群比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同一時間點對照組比較，P＜0.05

指標CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+時間治療前治療后3個月治療后6個月治療前治療后3個月治療后6個月治療前治療后3個月治療后6個月觀察組（n=52）45.69±4.25 40.12±4.08a b 43.15±5.61a 28.15±3.20 34.46±4.75a b 30.69±5.20a 1.62±0.35 1.16±0.24a b 1.41±0.29a對照組（n=60）44.51±4.34 33.16±3.77a 42.88±5.74a 28.60±3.38 38.23±4.67a 31.05±5.17a 1.56±0.27 0.87±0.21a 1.38±0.25a

2.2 近期療效的比較

觀察組患者ORR、DCR 分別為57.69%（30/52）、73.08%（38/52），與對照組患者的60.00%（36/60）、75.00%（45/60）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.3 不同臨床特征食管鱗狀細胞癌患者生存情況的比較

不同年齡、腫瘤部位觀察組和對照組食管鱗狀細胞癌患者的生存率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。臨床分期為Ⅱ期的觀察組食管鱗狀細胞癌患者的生存率高于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者，差異有統計學意義（χ2=6.101，P=0.047）；臨床分期為Ⅱ期的對照組食管鱗狀細胞癌患者的生存率高于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者，差異有統計學意義（χ2=6.841，P=0.033）。（表3）

2.4 預后情況的比較

觀察組患者1、2、3 年生存率分別為93.40%、60.70%、37.70%，對照組患者1、2、3 年生存率分別為88.20%、59.00%、39.30%。觀察組患者的中位OS 和PFS 分別為27.48 個月、13.56 個月，與對照組患者的23.66 個月、10.90 個月比較，差異均無統計學意義（χ2=21.510、1.202，P＞0.05）。（圖1、圖2）

表3 不同臨床特征食管鱗狀細胞癌患者生存情況的比較（n=112）

圖1 觀察組（n=52）和對照組（n=60）食管鱗狀細胞癌患者的OS曲線

圖2 觀察組（n=52）和對照組（n=60）食管鱗狀細胞癌患者的PFS曲線

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患者Ⅲ級及以上骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者Ⅲ級及以上放射性食管炎、放射性肺炎的發(fā)生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者Ⅲ級及以上不良反應發(fā)生情況的比較

3 討論

既往研究顯示，放療是無法手術根治的食管癌患者的主要治療手段，但效果不佳，單純放療患者的1 年生存率僅為60.8%，5 年生存率＜20%[7]。為提高局部進展期食管癌患者的生存率，臨床采取多種方式聯合的治療模式，取得了一定的效果。研究顯示，與單純放療相比，同步放化療明顯提高了食管癌的療效，這可能是因為在對靶病灶放射性治療的同時，全身化療可消除或控制隱匿性的病灶，減少了局部復發(fā)或轉移的發(fā)生風險[8-9]。但直接進行同步放化療的靶區(qū)照射范圍較大，還會加重不良反應，對患者影響較大。先進行誘導化療，可減少腫瘤負荷，縮小高劑量的治療靶區(qū)面積，可最大程度地減小對周圍危及器官的影響，同時降低放射治療的不良反應，理論上是可行的[10]。近年研究也顯示，先經誘導化療再行同步放化療可明顯改善疾病控制率，已被推薦為局部晚期鼻咽癌的標準治療方案之一[11]。

隨著醫(yī)學影像技術及計算機技術的飛速發(fā)展，放療技術也飛速發(fā)展，從常規(guī)二維照射、三維適形放療發(fā)展至目前的調強放療[12]。與既往常規(guī)放療相比，調強放療在生物學效應及劑量學方面優(yōu)勢明顯，既能確保對腫瘤靶區(qū)高劑量照射的需求，又能滿足限制周圍危及器官照射劑量的要求，可降低放療不良反應發(fā)生率[13-14]。目前，以調強放療為基礎的綜合治療模式尚處于探索階段，因此，本研究比較誘導化療+調強放療與誘導化療+同步放化療對食管鱗狀細胞癌患者預后及免疫功能的影響。

本研究結果顯示，兩組患者的ORR、DCR 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明誘導化療聯合同步放化療與誘導化療聯合調強放療相比近期療效相似，并不能給食管鱗狀細胞癌患者帶來更大的生存獲益。此外，本研究結果顯示，兩組患者3 年生存率、中位OS 及中位PFS 也無明顯差異，可能是調強放療較高的局部控制率替代了同步放化療的作用。這與鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌的部分研究結果一致，但有一些學者認為，誘導化療可能會耽擱放療時機，導致腫瘤進一步進展，需加大放射劑量，但對患者周圍危及器官損傷更為嚴重，會影響遠期預后[15-16]。進一步比較不同年齡、腫瘤部位、臨床分期的食管鱗狀細胞癌患者的生存率顯示，不同臨床分期觀察組和對照組患者生存率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），其原因可能是臨床分期越高，患者的病情越嚴重。本研究比較兩組患者淋巴細胞亞群變化結果顯示，治療后3 個月，兩組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平低于本組治療前，且觀察組患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均是反映機體免疫功能的常見指標，CD4+、CD4+/CD8+降低和CD8+升高提示機體免疫功能降低[17-18]。本研究結果表明，誘導化療聯合同步放化療對患者免疫功能影響更大，可能是因為同步化療增加了藥物的不良反應，降低了機體的耐受性。本研究不良反應結果顯示，觀察組患者Ⅲ級及以上骨髓抑制、惡心嘔吐不良反應發(fā)生率均低于對照組患者，同樣表明誘導化療聯合同步放化療不良反應更明顯，對患者的影響更大。臨床研究顯示，化療次數過少難以消滅隱匿的病灶，但次數過多又會增加不良反應的發(fā)生風險，調強放療本身具有較高的局部控制率，在此基礎上聯合誘導化療可能是治療局部進展期惡性腫瘤的最優(yōu)方式[19-20]。

綜上所述，誘導化療聯合調強放療與同步放化療治療食管鱗狀細胞癌的療效無明顯差異，但誘導化療聯合調強放療可減少化療藥物對機體免疫功能的影響，減少不良反應發(fā)生風險。